Автор книги: Волошин

Книга: Волошин Пароксетин (паксил) в терапии хронического посттравматического стрессового расстройства

Волошин - Волошин Пароксетин (паксил) в терапии хронического посттравматического стрессового расстройства читать книгу онлайн

ПАРОКСЕТИН (ПАКСИЛ) В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО СТРЕССОВОГО РАССТРОЙСТВА*

В. М. Волошин

Московский НИИ психиатрии Минздрава России

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) долго считалось нормальной реакцией на анормальные события; оно расценивалось, преимущественно, как психологическое явление, для которого показано психотерапевтическое вмешательство. При таком традиционном представлении фармакотерапия в противовес психотерапии представлялась даже нежелательной, хотя в прошлом предполагалось, что отрицание и психологические защиты могут оказывать сильное подавляющее влияние на систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники (13). Современная концепция подчеркивает, что ПТСР -психобиологическое явление, затрагивающее нейробиологическую дисрегуляцию и психологическую дисфункцию, которая может быть изменена специфическим фармакотерапевтическим и психотерапевтическим вмешательством. В связи с этим достижения в нейробиологии ПТСР дают врачам надежду на разработку более специфичного и более эффективного фармакотерапевтического вмешательства ПТСР (21).

В современном представлении ПТСР - это хроническое психическое расстройство, обусловленное психологическим дистрессовым событием, происходящим вне области нормального человеческого опыта. Ему подвержено приблизительно 8% всего населения, а женщины в 2 раза чаще отвечают критерию ПТСР, чем мужчины. Симптомы ПТСР подразделяются на три группы: вновь переживаемые (навязывание, избегание), оцепенение и гипервозбуждение. Хотя биологическая основа ПТСР изучена недостаточно, предполагается, что свой вклад в расстройство вносят изменения в серотонинергической и норадренергической системах и в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники. На сегодня не существует стандарта фармакологического лечения ПТСР, однако, применяются такие лекарства как трициклические антидепрессанты (TCAs), имипрамин, амитриптилин, дезипрамин и анксиолитик алпразолам, дающие только ограниченный результат. Ингибитор моноаминоксидазы, фенелзин, обладает преимуществом перед TCAs при лечении симптомов ПТСР, но его побочные эффекта и взаимодействие с иными группами лекарственных препаратов затрудняет его применение. При недавних исследованиях выявилась эффективность применения в лечении ПТСР серотонинергических антидепрессантов, таких как флуоксетин, пароксетин и нефазодон (21).

Различные виды терапии, направленные преимущественно на норадренергические, серотонинергические и дофаминергические рецепторные комплексы наиболее широко применяются при лечении ПТСР. Доклинические исследования убедительно подтверждают факт ключевой роли норадренергической системы при сосредоточенности на ярких и угрожающих событиях. Некоторые исследователи полагают, что эта система особенно важна в развитии кластера симптомов перевозбуждения при ПТСР (20). При ПТСР нарушается связывание пароксетина тромбоцитами (5), что зависит от выраженности симптомов ПТСР и является объективным маркером терапевтического прогноза при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (12).

Основываясь на современных литературных данных и представлениях об эффективности СИОЗС, полученных в результате клинических испытаний (9, 10, 16, 18, 23), можно с уверенностью утверждать, что СИОЗС являются препаратами первого выбора.

Результаты дифференцированной терапии хронического ПТСР имеют большое практическое значение, поскольку лечение хронического ПТСР представляет проблему, значимую как в клиническом, так и социальном аспектах, особенно в свете недавних террористических событий в России и Москве и военных действий в Чечне. Данные об эффективности терапии паксилом хронического ПТСР не только у комбатантов, но и у гражданских лиц, могут быть полезны как практическим врачам-психиатрам, так и исследователям, занимающихся проблемой психофармакотерапии постстрессовых расстройств.

Пароксетин первоначально изучался при лечении ПТСР на основании результатов его эффективности при депрессиях, отмечавших противотревожный эффект этого препарата (11). Открытое 12-недельное исследование показало, что у 11 (65%) из 17 больных ПТСР было отмечено «очень выраженное улучшение» и «выраженное улучшение» по шкале CGI; наблюдалась 48% редукция средних баллов симптомов ПТСР (16).

R.D.Marshall и соавт. (16) провели одно из самых больших открытых испытаний среди гражданского населения, в котором они продемонстрировали эффективность пароксетина при хроническом DSM-III-R ПТСР. Доза пароксетина в период 12-недельного лечения возросла до 60 мг. Это исследование особенно интересно тем, что был проведен тщательный анализ временной реакции по различным симптомам кластеров. Большинство улучшений при гипервозбуждении и значительное улучшение явлений избегания наблюдалось в течение первых 8 недель. Однако, симптомы возврата переживаний редуцировались более заметно через 12 недель исследования. Все конечные реакции наблюдались к 8 неделе, но снижение симптомов ПТСР продолжалось постоянно и достигло 48% к 12 неделе. Другим интересным результатом было то, что кумулятивные травмы, полученные в детстве, были значительно и отрицательно связаны с реакцией на терапию.

На основании упомянутых данных было проведено плацебо-контролируемое мультицентровое исследование эффективности и переносимости пароксетина при лечении ПТСР (17). Оно представляет собой двойное слепое 12-недельное сравнение трех групп взрослых больных хроническим ПТСР: 20 мг/сутки, 40 мг/сутки и плацебо. Больные в группе 40 мг/сутки в течение первой недели получали 20 мг/сутки, второй - 30 мг/сутки и с третьей недели - 40 мг/сутки. Оценка состояния больных проводилась в конце 1, 2, 4, 6, 8 и 12 недель терапии. Исследование проводилось в 59 центрах в США. Результаты этого плацебо-контролируемого исследования убедительно показывают, что терапия па-роксетином в дозе 20 мг/сутки и 40 мг/сутки эффективна и хорошо переносится больными ПТСР, как мужчинами, так и женщинами. Доля респондеров при 20 мг/сутки составила 62%, при 40 мг/сутки -54%, по сравнению с 37% на плацебо.

Важно отметить, что у больных с «умеренным» и «тяжелым» ПТСР при терапии пароксетином относительно быстро наблюдалось 40% редукция по шкале Sheehan Disability Scale. Этот результат сопоставим с данными по терапии расстройства социальной тревоги (22) и панического расстройства (19). Примерно половина больных в упомянутом исследовании страдала коморбидным большим депрессивным расстройством, что согласуется с данными эпидемиологических исследований (14). Паро-ксетин был значимо эффективнее плацебо как у больных с коморбидной депрессией, так и без нее (тяжесть депрессивных симптомов измерялась по Шкале Монтгомери-Асберга).

Пароксетин оказался безопасным препаратом с хорошей переносимостью. Процент выбытия из-за побочных эффектов и степень выраженности побочных эффектов сопоставима с данными терапии других тревожных расстройств (6, 19, 22, 24). Ограничением данного исследования является относительно краткий период терапии, поскольку с учетом хронического характера ПТСР курс терапии должен быть значительно дольше 12 недель. В дальнейших исследованиях, вероятно, будут установлены продолжительность оптимального срока терапии пак-силом и его эффективность при долгосрочном лечении ПТСР, а также влияние на симптоматику ко-морбидных заболеваний.

Это первое исследование (17), которое показало эффективность SSRI при терапии всех трех кластеров симптомов хронического ПТСР (повторные воспоминания, избегание/эмоциональное притупление, гипервозбуждение). Статистически значимая редукция отмечалась уже к концу 4 недели терапии и улучшение продолжалось вплоть до 12-й недели. Предыдущие исследования SSRI показали эффективность при лечении паксилом симптомов избегания и гипервозбуждения, но не повторных воспоминаний. Авторы обнаружили также, что пароксетин эффективен и у мужчин, и у женщин с хроническим ПТСР.

Однако следует отметить, что, как и во всех остальных исследованиях эффективности терапии, в обсуждаемом исследовании была значительная доля больных с улучшением, но не полным выздоровлением. Это относится как к фармако-, так и психотерапии (15). Возможно, причиной этого является длительная хронификация у больных ПТСР. Дальнейшие исследования должны ответить на вопрос об увеличении эффективности паксила при назначении его в наиболее раннем периоде развития ПТСР.

Цель исследования: анализ эффективности паксила при терапии хронического ПТСР.

Задачи исследования: оценка терапевтического эффекта паксила в отношении симптомов хронического ПТСР, включая анализ динамики проявлений коморбидных депрессивных и тревожных расстройств; определение частоты и характера побочных действий паксила.

Критерии исключения: коморбидные психические расстройства, такие как депрессивный эпизод, рецидивирующий депрессивный эпизод, рекуррентная депрессия, биполярное аффективное расстройство, органические поражения головного мозга, тяжелые соматические расстройства, наличие в анамнезе выраженных и очерченных депрессивных состояний или гипертимных расстройств, терапия паксилом или другими антидепрессантами в прошлом.

Критерии включения: диагностирование на момент исследования хронического ПТСР по критериям МКБ-10 (F43.1), согласно которым расстройство возникает в течение 6 месяцев после тяжелого травматического события, клинические проявления его типичны и отвечают диагностическим критериям ПТСР (2). Принимались во внимание и критерии диагноза хронического ПТСР в соответствии с DSM-IV, согласно которым симптомы хронического ПТСР сохраняются 3 месяца и более после окончания воздействия стрессора, а в случае отставленного начала симптоматика хронического ПТСР формируется по меньшей мере через 6 месяцев после окончания воздействия стрессора (4).

Материал и методы исследования

Изучено 28 больных с хроническим ПТСР в соответствии с критериями DSM-IV. Больные обращались либо самостоятельно в связи с тревожно-депрессивными нарушениями и выраженными расстройствами сна, либо, в части случаев, диагноз хронического ПТСР был установлен врачами психиатрического кабинета многопрофильных поликлиник.

Основной метод исследования - клинико-психо-патологический с применением структурно-динамического анализа.

Во всех случаях фармакотерапия паксилом проводилась по типу монотерапии, а для коррекции возможного временного усиления тревожных расстройств и диссомнических нарушений (как вариантов проявления побочных эффектов терапии) использовался карбамазепин до 150-200 мг/сутки и феназепам до 1,5 мг/сутки. Длительность терапии паксилом составила 8 недель. Режим дозирования предусматривал назначение паксила в стандартной дозе 40 мг/сутки.

Использовалась шкала оценки ПТСР - CAPS (7, 8), переведенная нами на русский язык и адаптированная к исследованиям ПТСР в России, которая обязывает исследователей при постановке диагноза учитывать следующие признаки: А. Факт психотравмирующего события. В. Травматическое событие, включая постоянное переживание травмы: 1) периодически повторяющие и навязчивые воспоминания о событии; 2) интенсивный психологический дистресс при влиянии событий, символизирующих или напоминающих аспект травматического события, включая его годовщины; 3) внезапно возникающее чувство и поведение, как если бы травматическое событие происходило вновь (включая чувство переживания вновь случая, иллюзии, галлюцинации и диссоциативные (взгляд в прошлое, эпизоды, даже те, которые не наблюдаются при пробуждении или опьянении); 4) повторяющиеся дистрессовые мысли о событии. С. Постоянное избегание стимулов, ассоциирующихся с травмой, или оцепенение основной реактивности (не наблюдающееся до травмы): 5) попытки избегать мыслей или чувств, ассоциирующихся с травмой; 6) попытки избегать деятельности или ситуаций, которые вызывают воспоминания травматического события; 7) неспособность вспомнить важный аспект травмы (психогенная амнезия); 8) заметно сниженный интерес к значимой деятельности; 9) чувство отчужденности или обособленности от других; 10) ограничение эмоциональных реакции, например, неспособность испытывать нежные чувства; 11) пессимистическая оценка будущего, например, отсутствие надежды сделать карьеру, жениться, завести детей, прожить долгую жизнь. D. Устойчивые симптомы нарастающего возбуждения (не наблюдающиеся до травматического события): 12) трудности с засыпанием или сном; 13) раздражительность или взрывы гнева; 14) трудности концентрации внимания; 15) сверхнастороженность; 16) преувеличенная реакция испуга; 17) физиологическая реактивность на влияние событий, символизирующих или напоминающих аспект травматического события. AS. Ассоциирующиеся или предполагаемые черты: 18) чувство вины за преступление или оплошность; 19) чувство вины за то, что уцелел, остался в живых; 20) одержимость мыслью о самоубийстве; 21) разочарование во власти и представителях власти; 22) чувство безнадежности; 23) ухудшение памяти, забывчивость; 24) печаль и депрессия; 25) чувство подавленности.

Каждый симптом CAPS имеет два параметра: частота и интенсивность, которые ранжированы от О до 4. Шкала позволяет оценивать как текущее ПТСР, так и ПТСР в прошлом, когда текущие симптомы не позволяют диагностировать ПТСР. CAPS направлена на еженедельную оценку динамики ПТСР на фоне проводимой психофармакотерапии и включает в себя симптомы, ранжированные от О до 4 по частоте признака и его интенсивности. Однако, шкала CAPS не лишена недостатков. Так, например, симптомы № 22, № 24, № 25 из раздела ассоциирующихся или предполагаемых являются, на наш взгляд, различной степенью тяжести тоскливого депрессивного аффекта. Впрочем, это повторение симптомов и различная их выраженность по сравнению друг с другом могут быть полезны при проведении анализа психофармакотерапии и сравнения полученных результатов с принятыми шкалами оценки депрессии.

Эффективность терапии оценивалась также с помощью квантифицированных оценочных шкал тревоги (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS) и депрессии (HAMD-D с суммарным баллом по 21-пунктовой шкале не более 15) Гамильтона. Психическое состояние больных оценивалось в первый день начала терапии и затем еженедельно с использованием оценочных шкал. Заключительная оценка препарата включала также анализ состояния по критериям шкалы общего клинического впечатления (CGI) и снижению показателей по шкалам Гамильтона на 50%.

Для анализа внутригрупповых различий при неизвестном или отличном от нормального типе распределения использовался непараметрический критерий знаков (3).

Обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 99 (версия 5.5 А) фирмы StatSoft (1).

Анализ эффективности пароксетина при терапии хронического ПТСР позволил выявить особеннос ти редукции симптомов хронического ПТСР. С третьей недели лечения отмечается статистически достоверная редукция нарушений концентрации внимания (D14).

Таблица кодировки переменных CAPS и их содержательное значение

Код переменной	Содержание
В1	Периодически повторяющиеся и навязчивые беспокойные воспоминания события
В2	Интенсивный психологический дистресс при влиянии событий, которые символизируют или напоминают аспект травматического события, включая его годовщины
ВЗ	Внезапно вести себя или чувствовать, как если бы травматическое событие происходило вновь
В4	Повторяющиеся дистрессовые мысли о событии
С5	Попытки избегать мыслей или чувств, ассоциирующихся с травмой
С6	Попытки избегать деятельности или ситуаций, которые вызывают воспоминания травматического события
С7	Неспособность вспомнить важный аспект травмы (психогенная амнезия)
С8	Заметно сниженный интерес к значимой деятельности
С9	Чувство отчужденности или обособленности от других
СЮ	Ограничение эмоциональных реакций, например, неспособность иметь нежные чувства
С11	Чувство предсказывания будущего, например, не надеется сделать карьеру, жениться, завести детей, иметь долгую жизнь
D12	Трудности с засыпанием или со сном
D13	Раздражительность или взрывы гнева
D14	Трудности концентрации
D15	Гипервигильность
D16	Преувеличенная реакция испуга
D17	Физиологическая реактивность на влияние событий, символизирующих или напоминающих аспект травматического события
*	Социальная деятельность
*	Профессиональная деятельность
*	Общая серьезность
*	Улучшение
AS23	Чувство вины за преступление или оплошность
AS24	Чувство вины за то, что уцелел, остался в живых
AS25	Одержимость мыслью об убийстве
AS26	Разочарование в ранее уважаемых властях и представителях власти
AS27	Чувство безнадежности
AS28	Ухудшение памяти, забывчивость
AS29	Печаль и депрессия
AS30	Чувство подавленности

Примечание: данные признаки в работе не анализировались, ввиду того, что по каждому из них имелось только 2 значения.

Четвертая неделя терапии знаменуется началом редукции повторяющихся и навязчивых мыслей о психотравмирующем событии (В4), уменьшались отчужденность и обособленность от других (С9), пессимистическая оценка будущего (СП), стойко нормализовался сон (D12), отчетливо редуцировались симптомы коморбидной депрессии: чувство безнадежности (AS27), подавленности (AS30), печали и депрессии (AS29), уменьшались когнитивные расстройства (AS28).

К пятой недели лечения уменьшилось чувство раздражительности и скрытой, внутренней гневливости (D13), а с шестой недели терапии - статистически достоверно навязчивые воспоминания о событии (В1), уменьшились проявления психологической дискомфортности при воздействии событий, напоминающих аспекты психотравмы, включая ее годовщину (В2), симптомы избегания, такие как мысли и чувства, символизирующие травматическую ситуацию (С5), нивелировались реакции испуга, возникавшие в период неожиданного появления нового лица, неожиданного громкого звука или других внешних раздражителей (D16). Феномен «флэш-бэк» (ВЗ) - мгновенное перенесение в пси-хотравмирующую ситуацию и ее переживание вновь, попытки избегать деятельности или ситуаций, символизирующих психотравму, статистически достоверно начинали редуцироваться только с седьмой недели лечения. С этого же времени отмечалась статистически значимая дальнейшая редукция феномена повышенной пугливости (D16).

Обратная динамика симптомов ПТСР в соответствии с симптоматологией CAPS значительно отличалась от редукции их интенсивности. Так, в частности, слабая обратная динамика обнаруживалась уже на третьей недели терапии частоты таких признаков как снижение интереса к окружающему (С8), пессимистическая оценка будущего (СИ), трудностей концентрации внимания (D14), чувства безнадежности (AS27), печали, подавленности и собственно депрессии в целом (AS29, AS30, AS28). К четвертой неделе терапии обнаруживалась редукция частоты таких симптомов как навязчивые мысли о психотравматическом событии (В4), чувство отчужденности и обособленности (С9), расстройство сна (D12), раздражительность (D13), сомато-вегетативные расстройства, появляющихся под влиянием событий, символизирующих психотравму (D17). Редукция частоты навязчивых воспоминаний о событии (В1) и сомато-вегетативных нарушений вследствие ситуаций, символизирующих аспекты психотравмы (В2) уменьшилась лишь к пятой неделе, а возникновение феномена «флэш-бэк» - к шестой неделе терапии. Полученные результаты говорят о быстром, мощном и сбалансированном тимоаналептическом эффекте паксила (пароксети-на) в отношении частотных характеристик комор-бидного тревожно-депрессивного симптомокомп-лекса при хроническом ПТСР. Для редукции хронического ПТСР у гражданских лиц (в соответствии с критериями диагностики DSM-IV) типично отставание динамики интенсивности симптомов ПТСР от их частотной редукции. На пятой и, особенно на шестой неделе терапии, отмеченная дисгармоничность нивелируется и происходит синхронная и гармоничная редукция симптомов ПТСР как по интенсивности, так и по частоте.

Статистически значимое начало редукции психической тревоги в рамках тревожно-депрессивного комплекса у больных хроническим ПТСР отмечалось уже с 3 недели терапии, однако 50% уменьшение ее выраженности обнаруживалось к 5 недели лечения и в последующем характеризовалось плавным уменьшением тревожной симптоматики, вплоть до полного ее исчезновения.

Соматические симптомы коморбидной тревоги отставали в обратном развитии от симптомов психической тревоги. Так, в частности, статистически значимая редукция тревожных соматических симптомов отмечена только с 4 недели терапии, 50% редукция интенсивности тревоги обнаруживалась к 6 недели лечения, к седьмой недели терапии можно было говорить о 70% редукции тревожной симптоматики, а к восьмой - 82%, что подтверждает тезис о полном обратном развитии тревоги, но при наличии психологических опасений возврата болезни, имитирующих тревожные депрессивные переживания.

Динамика коморбидной ПТСР депрессии характеризовалась началом статистически значимой обратной редукции с 3 недели лечения, однако клинический эффект терапии отчетливо проявлялся только к 5 недели, что выражалось в 40% редукции симптоматики. Шестая неделя лечения знаменовалась 60% редукцией депрессивных симптомов, а к восьмой неделе отмечена почти 90% редукция депрессивной симптоматики.

Таким образом, эффективность паксила (пароксетина) как в отношении коморбидной тревоги, так и в отношении коморбидной депрессии характеризуется высоким (почти до полного нивелирования симптомов) процентом регресса тревожно-депрессивных симптомов, что позволяет говорить о препарате как о мощном, сбалансированном тимоана-лептике.

При анализе побочных эффектов паксила установлено, что к концу первой недели терапии побочных эффектов не обнаруживалось, как не было и терапевтического улучшения по группе в целом. К четвертой неделе лечения побочные эффекты также не отмечались, тогда как положительная терапевтическая динамика обнаруживалась у всех пациентов, в 50% случаев как незначительная и в 50% -. как умеренная. К завершению терапии (8 нед.) выраженное улучшение без побочного эффекта отмечено у всех больных. Следует подчеркнуть, что у всех больных, получавших паксил, диагносцировался астенический тип ПТСР - типичный для затяжного течения болезни. Присоединение карбамазепина (тегретола) с начала терапии обеспечило более выраженное и быстрое воздействие на эмоциональную и сомато-вегетативную симптоматику, предотвратило усугубление скрытой соматической тревоги и способствовало более быстрой нормализации состояния в целом. Хорошая переносимость пароксетина (паксила) и сочетанная терапия объясняют отсутствие побочных эффектов от лечения на разных этапах динамики симптомокомплекса.

Сказанное выше подтверждает необходимость целенаправленного и дифференцированного лечения больных с хроническим ПТСР с учетом синд-ромальной структуры расстройства, типа течения и удельного веса коморбидной симптоматики. Наши данные солидаризируются с результатами зарубежных исследований о необходимости в случаях хронического ПТСР поддерживающей и противореци-дивной терапии в течение 12-24 месяцев.

У большинства пациентов, принимавших паксил, отмечалось быстрое наступление терапевтического эффекта, стойкое улучшение состояния в течение первых 2 месяцев терапии, что доказывает наличие отчетливого, достаточно мощного и сбалансированного тимоаналептического и анксиолитического действия препарата и позволяет использовать его для длительной поддерживающей и противореци-дивной терапии хронического ПТСР (40-60 мг/сут).

Применение паксила при терапии как коморбид-ных тревожно-депрессивных расстройств в структуре ПТСР, так и самих симптомов ПТСР в дозах 40 мг/сутки эффективно, безопасно, не нарушает социального функционирования и когнитивных функций больных. Препарат не оказывает миоре-лаксирующего и седативного действия и не вызывает лекарственной зависимости.

В то же время, паксил, при анализе его эффективности в отношении влияния на все составляющие депрессивного синдрома, обладает достаточно широким спектром психотропной активности в виде сбалансированного тимоаналептического, стимулирующего и анксиолитического действия, что определяет широту терапевтической эффективности и предпочтительность его использования при различных депрессивных и тревожных расстройствах, коморбидных хроническому ПТСР, а также при лечении основных симптомов хронического ПТСР. Паксил рекомендуется для длительного (не менее года) поддерживающего и профилактического лечения больных с хроническим ПТСР.

ЛИТЕРАТУРА

1. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTICA (Статистический анализ и обработка данных в среде Windows). - М., 1997. - 596 с.
2. Психические расстройства и расстройства поведения (F00-F99).-М., 1998.-512с.
3. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Статистический анализ данных на компьютере / Под ред. В.Э.Фигурнова. - М.: Инфра-М, 1998. -528с.

4. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. - Washington, DC: American Psychiatric Press, 1994.