рассматривать как симптом, специфичный для депрессивного состояния, а постоянное ощуще­ние опасности и сверхбдительность - для тревожного.
При лечении больных с депрессией эффективны антидепрессанты и электросудорожная те­рапия. Напротив, при тревожном расстройстве электросудорожная терапия может привести к ухудшению состояния больного. Антидепрессанты определенных групп можно использовать для лечения больных с обсессивно-компульсивным или паническим расстройствами. Кроме то­го, при некоторых тревожных расстройствах оказываются эффективны ингибиторы МАО и бен-зодиазепины. Однако препараты бензодиазепинового ряда практически не используют для ле­чения больных с депрессией вследствие их малой эффективности и выраженных побочных ре­акций. Таким образом, при лечении больных с тревожными расстройствами можно применять антидепрессанты и анксиолитики, а также новые препараты, обладающие двойным действием и эффективные как при тревожных состояниях, так и при депрессии. Согласно результатам клинических исследований, течение тревожных расстройств носит волнообразных характер, а их прогрессирование и хронизация, в отличие ot депрессии, сопряжены с менее благоприят­ным прогнозом. Исследования с применением дексаметазонового теста свидетельствует об оп­ределенных различиях в биологических механизмах развития эндогенной депрессии и тревож-   , -л ных расстройств.
Таким образом, все современные данные позволяют предположить, что в пределах широ­кой группы аффективных расстройств тревожные состояния и депрессия составляют непрерыв­ный нозологический ряд. В последнее время эта теория приобретает все больше сторонников.
В заключение следует отметить, что, несмотря на противоречивые сведения, в повседнев­ной клинической практике действительно часто встречаются больные с сочетанием тревожных и депрессивных симптомов. По-видимому, в самое ближайшее время нам удастся добиться су­щественного прогресса в понимании этой проблемы. Материалы научных статей, включенных в этот выпуск Медикографии, посвящены тревожным состояниям, депрессии и другим связан­ным с ними темам: тревожно-депрессивный синдром как нозологическая единица; сочетаемость тревожных состояний и депрессии; роль серотонина; биологические маркеры; генетические маркеры; роль лимбической системы; нарушения памяти; алкоголизм; нарушения сна, стресс;
рациональная психотерапия; значение тианептина при лечении больных с аффективными рас­стройствами; клиническая фармакология антидепрессантов и анксиолитиков; методы компью­терной томографии и препараты, использующиеся в неврологии и психиатрии. Очередной вы­пуск Медикографии несомненно внесет неоценимый вклад в современное понимание тревож­ных состояний и депрессии. Запросы, на цитируемые работы высылать автору.

Проф. др. Jorge Alberto COSTA E SILVA
Professor e Chefe do Departamento de Psiquiatria Faculdade de Medicina da Universidade do Rio de Janeiro Council Member da World Psychiatry Association e Immediate Past President WPA Membro Titular da Academia Nacional de Medicina Escola de Medicina Rua Sao Francisco Xavier, 524 - RIO DE JANEIRO
Редакционная статья — J. A. CostaeSilva

Депрессивный синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, Af. Savtno

больных могут одновременно наблюдаться симптомы нескольких психических рас­стройств: Wittchen и Essau6 показали, что ко-морбидность заболеваний I оси DSM в общей популяции достигает 50%, а в клинической практике - 75%. В зависимости от методов оценки сочетаемость депрессии и тревожных расстройств колеблется в пределах от 19% 7 до 91 %.8 По данным Klerman,9 который провел анализ всей доступной научной литературы, симптомы депрессии и тревожных состояний наблюдаются у 25-40% больных.
Мы можем предложить 4 гипотезы, объясняю­щие функциональную взаимосвязь между раз­ными, но часто сочетающимися психическими расстройствами: проявление того или иного синдрома зависит от степени и/или уровня по­ражения биохимических систем; нарушение работы одной биохимической системы влечет за собой дисфункцию других систем; наруше­ние механизмов нейрофизиологической регу­ляции сопровождается рядом когнитивных и поведенческих эффектов, которые, в свою оче­редь, приводят к изменению функционирова­ния следующих нейрофизиологических сис­тем; сочетаемость психических расстройств обусловлена действием определенных генети­ческих факторов.
В частности, Akiskal10 предположил, что сим­птомы тревожных расстройств во время де­прессивного эпизода могут быть связаны, по крайней мере частично, с нарушением функ­ционирования ряда нейромедиаторных систем, вовлеченных в патогенез этих двух рас­стройств (например, норадренергической и се-ротонинергической). В последние годы прове­дено много фармакологических и биохимиче­ских исследований, в ходе которых основное внимание уделялось изучению различных ме­диаторов нервной системы (нейромедиаторам). К числу таких нейромедиаторов относится, на­пример, биогенный амин серотонин (5-гидро-кситриптамин). Полагают, что нарушение се-ротонинергической передачи играет важную роль в развитии поведенческих расстройств (возникновении навязчивых мыслей, мыслей о самоубийстве, булимии), тревожных состоя­ний, колебаниях настроения и пр. Продолже­ние исследований в этой области, несомненно, позволит лучше понять причины высокой со­четаемости психических расстройств. Так, по­казано, что один из типов серотониновых ре­цепторов - 5-ГТ^р может участвовать в разви­тии и контролировании симптомов тревожных состояний и депрессии,11 повышенная чувстви­тельность 5-ГТ-рецепторов серотонина харак­терна для больных с обсессивно-компульсив-ным и паническим расстройствами, увеличе­ние числа 5-ГТд- и 5-ГТз-рецепторов обнаруже­но у некоторых больных с депрессией.12 Воз­можно, что благодаря этим исследованиям в недалеком будущем нам удастся выяснить, ка­кие нейрохимические механизмы лежат в ос­нове высокой сочетаемости психических рас­стройств. Кроме того, серотонин способен регу­лировать работу других нейромедиаторных си­стем организма. Известно, например, что серо-тонинергическая система тесно связана с но­радренергической, и нарушение в одной из них немедленно сказывается на функциональ­ной активности другой.13

Клинические последствия сочетания нескольких психических расстройств
Сочетание нескольких психических рас­стройств оказывает существенное влияние на ведение больного. Показано, что у больных с депрессией и тревожным расстройством повы­шается риск развития хронического заболева­ния, снижается эффективность обычной меди­каментозной терапии и ухудшается прогноз. Результаты недавно проведенных исследова­ний позволяют утверждать, что для таких больных характерна более тяжелая клиниче­ская картина заболевания,14 краткосрочный прогноз у них менее благоприятен,16 они чаще оказываются социально дезадаптированы 15' 16 и хуже поддаются лечению,16 чем лица, стра­дающие только депрессией. По данным Frost с соавт.,17 у молодых людей с сочетанными пси­хическими расстройствами чаще наблюдаются неврологические заболевания.
Сочетание депрессии и панического расстройства
Депрессия с паническими приступами - одна из наиболее распространенных форм сочетанных психических расстройств. Можно отметить, что паническое расстройство достаточно часто сочетается с другими психическими заболева­ниями. Так, Barlow с коллегами18 обнаружили, что у больных с паническим расстройством не­редко появляются симптомы, отвечающие кри­териям тревожного состояния или депрессии, чаще других при этом диагностируют простые фобии, социофобию, депрессивный эпизод и об-сессивно-компульсивное расстройство. В прове­денном Last и Strauss исследовании,19 где под наблюдением находились дети и подростки с паническим расстройством, дополнительный психиатрический диагноз был поставлен при­мерно у 50% больных. По данным другого ис­следования (De Ruitter et al),20 один или два до­полнительных диагноза имеют соответственно 53 и 12% больных с паническим расстройством (наиболее часто диагностируют простые фобии, большой депрессивный эпизод, социофобию, дистимию и обсессивно-компульсивное рас­стройство). Кроме того, результаты ряда кли­нических исследований свидетельствуют, что хотя бы один большой депрессивный эпизод наблюдается в течение жизни у 67% больных с паническим расстройством.21
Недавно  было  проведено  исследование Comorbidity Pisa Study,22 в котором под наблю­дением находилось 103 больных с паническим расстройством. Предварительный анализ полу­ченных данных позволяет выдвинуть еще одну крайне интересную гипотезу о природе взаимо­связи панического и аффективных рас­стройств. Оказалось, что развитие панического расстройства может быть связано с врожден­ными особенностями личности, в частности 16,5% больных имели меланхолический (де­прессивный) темперамент, 34,0% больных от­личались гиперстенической, а 6,8% - циклоти-мической конституцией. Согласно предвари­тельным данным, для панического расстрой­ства наиболее характерно сочетание со следую­щими аффективными заболеваниями I оси DSM: большой депрессией (29,1%) и гипома-нией (6,8%), которые могут наблюдаться как в

Депрессивные синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, M. Sauino

течение всей жизни больного, так и в момент приступа. Обсессивно-компульсивное рас­стройство (невроз навязчивых состояний) было диагностировано только у 3,9% больных, од­нако явные признаки навязчивости отмеча­лись у 28,1% обследованных лиц. Более того, показано, что высокая вероятность развития панического расстройства характерна для лиц с психастенической психопатией (в МКБ-10 -обсессивно-компульсивное расстройство лич­ности). В одном из ранее проведенных исследо­ваний мы показали, что у 19,5% больных с об-сессивно-компульсивным •   расстройством (п=154) наблюдаются симптомы большого де­прессивного эпизода, а у 11,7% лиц может быть диагностировано паническое расстрой­ство (неопубликованные данные).
Заключение
Следует отметить, что все модели, объясняю­щие высокую сочетаемость психических забо­леваний, носят в настоящее время чисто гипо­тетический характер. Между тем, диагности­рование у больного нескольких психических расстройств самым существенным образом влияет на выбор тактики лечения и прогноз эффективности проводимой терапии. В свою

очередь, от правильно и оптимально подобран­ного лечения зависит дальнейшее течение и прогрессирование психических расстройств, а также риск развития связанных с ними ослож­нений. Например, при ведении больного следу­ет учитывать высокую сочетаемость аффектив­ных расстройств с некоторыми, зачастую сла­бо выраженными, психопатическими особен­ностями характера (Savino et al, в печати). Данный подход позволит избежать неблаго­приятных последствий антидепрессивной тера­пии, нередко приводящей к проявлению ранее недиагностированного маниакально-депрессив­ного психоза (особенно на фоне приема трици-клических антидепрессантов). Все это свиде­тельствует о необходимости создания более со­вершенного метода диагностики психических расстройств, избавленного от тех чрезмерных упрощений, которые несет в себе принцип ие­рархического вытеснения. Таким образом, хо­тя патогенетические основы сочетаемости пси­хических расстройств в настоящее время мало изучены, диагностические и терапевтические методы, учитывающие данный феномен, несо­мненно, найдут широкое применение как в на­учных исследованиях, так и в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА
1. Kraepelin E. Clinical Psychiatry. First edition (transl).A.R. Delmar (transi). New York, NY: Scholar's Facsimiles and Reprints. 1883/1981: 88, 499.             {
2. Jaspers K. General Psychopathology. 7th edition. Hoenig J, Hamilton MW (Transi). Manchester: Manchester University Press; 1962; 89, 90, 164.
3. American Psychiatric Association: Task Force on Nomenclature and Statistics. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed. American Psychiatric Association, Washington, DC, 1980.
4. Boyd JH, Burke JD, Gruenberg E. Exclusion criteria of DSM-III: a study of co-occurrence of hierarchy-free syndromes. Arch Gen Psychiatry. 1984; 41: 983-989.
5. American Psychiatric Association: Work Group to Revise DSM-III. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed.- Revised. American Psychiatric Association, Washington, DC, 1987.
6. Wittchen HU, Essau L. Natural course and spontaneous remis­sions of untreated anxiety disorders. In: Hand I, Wittchen HU, eds. Panic and Phobias. Berlin: Springer Verlag; 1989.
7. Fawcett J, Kravitz HM. Anxiety syndromes and their relation­ships to depressive illness. J Clin Psychiatry. 1983; 44: 8-11.
8. Bowen RC, Kohout J. The relationship between agoraphobia and primary affective disorders. Can J Psychiatry. 1979; 24: 317-322.
9. Klerman GL. Anxiety and depression. In: Burrows G, ed. Handbook of Studies on Depression. New York: Excerpta Medica;
1977: 504.
10. Akiskal HS. Classification of mental disorders. In: Kaplan HI, Saddock BJ, eds. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 5th edi­tion. Baltimore: Williams & Wilkins; 1989.
11. Jenck F, Van Delft AM, Broekkamp CLE. Serotoninergic con­trol of dorsal periaqueductal gray induced aversion; a functional role for the brain 5-НТдр receptors? Presented at Symposium:
Serotonin from cell biology to pharmacology and therapeutics, Florence. 1989.
12. Arora С, Meltzer HY. Serotonergic measures in the brain of

suicide victims: 5-HT; binding sites in the frontal cortex of sui­cide victims and control subjects. Am J Psychiatry. 1989; 146:
730-736.
13. Kahn RJ, McNair DM, Frankenthaler LM. Tricyclic treatment of GAD. J Affect Disord. 1988; 13: 145-151.
14. Angst J, Dobler-Mikola A. The Zurich study, VI, a continuum from depression to anxiety disorders? Eur Ar^ti Psychiatry Neurol Set. 1985; 235: 179-186.
15. Van Valkenburg С, Akiskal HS, Puzantian V, Rosenthal T. Anxious depression; clinical, family history, and naturalistic out­come: comparison with panic and major depressive disorders. J Affect Disord. 1984; 6: 67-82.
16. Hect H, Zerssen D, Krieg С, Possi J, Wittcben HU. Anxiety and depression: co-morbidity, psychopathology, and social func­tioning. Compr Psychiatry. 1989; 30 (5): 420-433.
17. Frost LA, Moffitt ТЕ, McGee R. Neuropsychological correlates of psychopathology in an unselected cohort of young adolescents. J Abnorm Psychol. 1989; 98 (З): 307-313.
18. Barlow DH, Dinardo PA, Vermilyea BB, Vermilyea J, Blanchard EB. Comorbidity and depression among the anxiety dis­orders: issues in diagnosis and classification. J Neru Ment Dis. 1986; 174 (2): 63-72.
19. Last CG, Strauss CC. Separation anxiety and school phobia: a comparison using DSM-III criteria. Am J Psychiatry. 1989; 144:
653-657.
20. De Ruitter C, Ruken A. Co-morbidity among the anxiety dis­orders. J Anx Dis. 1989; 3: 57-/68.
21. Stein MB, Tancer ME, Uhde TW. Major depression in patients with panic disorder: factors associated with course and recur­rence. J Affect Disord. 1990; 19: 287-296.
22. Cassano GB, Savino M, Musetti L, Perugi G. Co-morbidity between mood and anxiety disorders. Proceedings of the interna­tional meeting "Serotonin-Related Psychiatric Syndromes;
Clinical and Therapeutic Links", Venice, 29-31 March 1990. Royal Society of Medicine Services, 165, London, New York, 1991.

Депрессивные синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, Af. Savino

Нарушения активности серотонинергической системы при депрессии
В последние годы появилось много данных, свидетельствующих о важной роли серотонин-зависимой нейромедиаторной системы в разви­тии депрессии (серотонин, 5-гидрокситрипта-мин, 5-ГТ). Для оценки активности этой систе­мы используют разные подходы, включая из­мерение концентрации 5-гидроксииндолуксус-ной кислоты (5-ГИУК, основной метаболит се-ротонина) в спинномозговой жидкости; по­смертное исследование содержания серотони-на, 5-ГИУК или различных типов серотонино-вых рецепторов (5-ГТ-рецепторов) в отделах головного мозга; нагрузочные пробы с исполь­зованием антагонистов, селективных или несе­лективных агонистов 5-ГТ-рецепторов. Кроме того, определенную информацию о серотонин-зависимых реакциях центральной нервной си­стемы (ЦНС) позволяет получить оценка срод­ства и числа связывающих мест имипрамина в тромбоцитах (все эти методы подробно описа­ны в обзоре Brown, van Praag, 1991).
Прямым доказательством вовлеченности серо­тонинергической системы в развитие депрес­сии служат данные о низкой концентрации 5-ГИУК в спинномозговой жидкости (СМЖ) не­которых больных. Такие изменения, наблюда­ющиеся как исходно, так и на фоне приема пробенецида (van Praag et al, 1970), были об­наружены при проведении большинства кли­нических исследований (Рисунок 1). Полага­ют, что снижение содержание 5-ГИУК в СМЖ свидетельствует о замедлении метаболизма се-ротонина в определенных отделах ЦНС.
Связаны ли нарушения серотонинергической передачи с определенной формой депрессии?
Учитывая явные нарушения метаболизма се-ротонина у некоторых больных с депрессией, мы попытались выяснить, связаны ли они с какой-то определенной формой заболевания. Оказалось, что уровень 5-ГИУК в СМЖ не за­висит от выраженности депрессивного синдро­

ма (социальной дезадаптации, утраты жизнен­ных интересов, подавленного настроения, сме­шанных проявлений и пр.) или от нозологиче­ской формы заболевания (униполярная/бипо­лярная, эндогенная/невротическая депрессия). Отсутствует также связь между концентраци­ей 5-ГИУК в СМЖ и тяжестью депрессивного эпизода, оцениваемой как суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона (van Praag et al, 1965).
Не исключено, что существует несколько био-/* химических механизмов, приводящих к сни­жению уровня 5-ГИУК в СМЖ у больных с де­прессией (van Praag, Korf, 1971). При этом только некоторые симптомы депрессии могут быть связаны с нарушением метаболизма серо-тонина. Поэтому уместно провести аналогию с анемиями, которые, независимо от причин развития и способов лечения, всегда проявля­ются сходными клиническими симптомами. Мы провели целый ряд исследований с исполь­зованием предшественников серотонина и ка-техоламинов, но ни в одном из них нам не уда­лось получить убедительных доказательств су­ществования "серотониновой депрессии" (van Praag, 1983b). Кроме того, неизвестно ни од­ной формы депрессии, при которой селектив­ные ингибиторы обратного захвата серотонина были бы эффективнее других антидепрессан-тов (Nystrom, Hallstrom, 1985).
Таким образом, в настоящее время отсутству­ют данные, подтверждающие правомерность гипотезы "серотониновой депрессии", которая характеризуется изолированным нарушением активности серотонинергической системы.
Специфичны ли нарушения серотонинергической системы по отношению к отдельным компонентам депрессивного состояния?
По-видимому, системы классификации в пси­хиатрии должны быть основаны на оценке от­дельных психологических нарушений, а не симптомокомплексов или нозологических еди­ниц. Мне кажется, что важным компонентом постановки диагноза в психиатрической прак-

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н MvanPraag

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

тике является разложение психопатологиче­ского синдрома на составляющие элементы, то есть на отдельные психологические наруше­ния. Такой подход я называю функциональной психопатологией (van Praag et al, 1975, 1987, 1990). При этом важно понимать, что измене­ния биологических показателей необходимо соотносить не только с выраженностью син­дромов или "психиатрических расстройств" в целом, но и с отдельными психологическими нарушениями или психопатологическими осо­бенностями.
Такие изменения биологических показателей, неспецифичные на уровне синдромов или нозо­логических единиц, могут быть характерны для определенных психологических наруше­ний. Важно еще раз подчеркнуть, что психоло­гические нарушения или психопатологические особенности, а также характерные для них биологические изменения, как правило, не ук­ладываются в узкие рамки нозологических

Рисунок 1. Увеличение концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с большой депрессией (эндогенной депрессией) и здоровых добровольцев на фоне приема пробенецида. Высота столбцов гистограммы пропорциональна количеству лиц, у которых концентрация 5-ГИУК в СМЖ достигла указанных значений. Распределение этого признака в контрольной группе подчиняется биномиальному закону. В группе больных с депрессией преобладают лица с низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ (van Praag, 1988).

форм. В следующем разделе будут представле­ны данные недавно проведенных научных ис­следований, подтверждающих правомочность такого подхода.
Изменения настроения
Прежде всего, мы исследовали возможную связь между низким уровнем 5-ГИУК в СМЖ и подавленным настроением. Оказалось, что настроение, оцениваемое по 5-балльной рей-тинговой шкале опытными специалистами, не коррелирует с уровнем 5-ГИУК в СМЖ. Здесь мы не учитывали самооценку настроения боль­ными - для многих из них было достаточно сложно разделить такие понятия, как настрое­ние, тревожность, беспокойство, ощущение собственной бесполезности, чувство вины, аге-дония (потеря способности испытывать удо­вольствие) и утомляемость.
Если серотонинергическая система действи­тельно прямо не участвует в регуляции настро­ения, то неселективный агонист серотонина м-хлорфенилпиперазин (МХПП), связывающий­ся с любым типом серотониновых рецепторов, не будет влиять на изменение настроения. В нашем исследовании под наблюдением находи­лись больные с большим депрессивным эпизо­дом, лица с паническим расстройством и груп­па здоровых добровольцев, которые принима­ли низкие дозы МХПП (0,25 мг, перорально) или плацебо (Kahn et al, 1988a, 1990а). Для этого исследования была выбрана минималь­ная доза МХПП, способная стимулировать се­крецию пролактина, АКТГ и кортизола (серо-тонин усиливает выброс этих гормонов) (Kahn et al, 1990b). Полученные результаты свиде­тельствуют, что ни в одной из трех групп на­строение на фоне приема МХПП ц& изменя­лось. Следовательно, нам не удалось доказать, что нарушение активности серотонинергиче-ской системы у больных с депрессией может приводить к изменениям настроения.
Тревожность
Результаты ряда исследований позволили нам предположить, что состояние тревожности, ха­рактерное для некоторых больных с депресси­ей, может быть связано с нарушениями метабо­лизма серотонина. Так, показано, что предшест­венник (Kahn, Westenberg, 1985) и селектив­ный ингибитор обратного захвата серотонина (Evans et al, 1986; Den Boer et al, 1987; Den Boer, Westenberg, 1988; Sheehan et al, 1988, Schneier et al, 1990) - 5-гидрокситриптофан -эффективен при лечении больных с паническим расстройством. Кроме того, соединения, являю­щиеся частичными агонистами 5-П\д-рецепто-ров (буспирон), обладают анксиолитическими свойствами (Rodgers and Cooper, 1991).
Наконец, у больных с разными формами де­прессивных расстройств выявлена статистиче­ски достоверная отрицательная корреляция между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и уров­нем тревоги (van Praag, 1988). Если состояние тревожности у больных с депрессией действи­тельно обусловлено нарушением серотонинер-гической передачи, то на уровень тревоги мо­гут влиять агонисты серотонина, связывающи­еся с любыми типами постсинаптических 5-ГТ-рецепторов. Невозможно заранее предска­зать, какой эффект оказывают агонисты серо-

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М vanPraag

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Рисунок 2. Изменение уровня тревоги у здоровых добровольцев, больных с паническим расстройством или у больных с большим депрессивным эпизодом на фоне перорального приема 0,25 мг/кг МХПП и плацебо. На фоне приема МХПП уровень тревоги достоверно повышается только у больных с паническим расстройством (Kahn et al, 1988a).

Рисунок 3. Изменение концентрации кортизола у здоровых добровольцев, больных с паническим расстройством или у больных с большим депрессивным эпизодом на фоне перорального приема 0,25 мг/кг МХПП и плацебо. Па фоне приема МХПП концентрация кортизола в крови достоверно повышается только у больных с паническим расстройством (Kahn et al, 1988b).

тонина на уровень тревоги у больных с депрес­сией. Низкая концентрация 5-ГИУК в СМЖ может быть как следствием низкой активно­сти серотонинергической системы, так и, на­против, отражать компенсаторное ингибирова-ние синтеза серотонина на фоне чрезмерного усиления серотонинергической передачи.
Для этого исследования мы отбирали больных с паническим расстройством, не имеющих сим­птомов депрессии. С определенными допуще­ниями можно считать, что у таких больных было диагностировано "изолированное" тре­вожное расстройство. Группы сравнения соста­вили больные с депрессией и здоровые добро­вольцы. Все находившиеся под наблюдением лица получали низкие дозы МХПП (0,25 мг/кг массы тела, перорально) или плацебо. На фоне приема указанной дозы препарата у больных с паническим расстройством наблюдалось повы­шение уровня тревоги, а в некоторых случаях - панические приступы. В контрольных груп­пах статистически значимых изменений отме­чено не было (Kahn et al, 1988b) (Рисунок 2). При увеличении пероральной дозы до 0,50 мг/кг или внутривенном введении МХПП оказывал выраженный анксиогенный эффект, отмечавшийся во всех группах больных, вклю­чая здоровых добровольцев (Charney et al, 1987; Kahn et al, 1990b).
Два факта подтверждают наше предположение о том, что проявления тревожности на фоне приема МХПП могут быть опосредованы серо­тонинергической системой. Во-первых, после приема МХПП у больных с паническим рас­стройством наблюдалось достоверно более вы­сокое увеличение концентрация АКТГ и кор­тизола в плазме крови, чем у больных из дру-

гук групп (Рисунок 3). Между тем, известно, что выброс этих гормонов, по крайней мере ча­стично, регулируется серотонинергической си-    ^ л стемой (Kahn et al, 1988b). При этом увеличе­ние секреции АКТГ и кортизола не следует рассматривать как вторичное проявление тре­вожности, т.к. концентрация гормонов в кро­ви не коррелирует с уровнем тревоги. Во-вто­рых, показано, что у больных, принимающих МХПП, антагонисты серотонина ингибируют как проявление тревожности, так и увеличе­ние концентрации кортизола в крови (Mueller et al, 1988; Kahn et al, 1990).
Учитывая эти данные, мы предположили су­ществование тесной связи между изменением активности серотонинергической системы и уровнем тревоги у больных с депрессией. При этом такая связь характерна не только для де­прессивных состояний, но и для некоторых "изолированных" тревожных расстройств.
Агрессия
Агрессия - второй компонент депрессивного синдрома, тесно связанный с нарушениями ме­таболизма серотонина. Предпосылки для изу­чения возможной связи серотонинергической системы с агрессивностью были следующие. Во-первых, для больного с аффективным рас­стройством характерны проявления агрессии (раздражительность, вспышки гнева, стремле­ние спорить), которая может быть направлена им на окружающих или на самого себя. В экс­периментальных исследованиях на животных показано, что некоторые формы агрессивного поведения могут быть связаны с нарушениями функционирования серотонинергической сис­темы (Valzelli, 1981).

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М vanPraag

В 1976 г. Asberg с коллегами опубликовали ре­зультаты исследования, которые полностью подтвердили наши данные о том, что у боль­ных с разными аффективными расстройствами распределение концентрации 5-ГИУК в СМЖ подчиняется биномиальному закону (Рисунок 4). Кроме того, оказалось, что больные с низ­кой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ в прошлом достоверно чаще предпринимали попытки са­моубийства, чем лица с нормальным уровнем 5-ГИУК. Причем эти различия оказались наи­более выражены в группе больных, которые избирали достаточно жестокий способ само­убийства, а не просто передозировку лекарст­венных средств или вскрытие поверхностных вен запястья. Более того, низкая концентра­ция 5-ГИУК в СМЖ в момент поступления по­зволяла предсказать риск повторных суици­дальных попыток в течение следующего года (Asberg et al, 1986; Roy et al, 1989).
Определенная связь между низкой концентра­цией 5-ГИУК в СМЖ и суицидальными попыт­ками была выявлена не только у больных с де-

Риеунок 4. Стандартизованная концентрация 5-ГИУК в СМЖ больных, пытавшихся совершить самоубийство (вверху), и здоровых добровольцев (внизу). •: Явная попытка самоубийства (использовался способ, отличный от передозировки препаратов или вскрытия поверхностных вен запястья); О: лица, покончившие с собой (кроме одного случая), в течение 1 года после проведения люмбальной пункции (Asberg et al, 1986).
прессией, но и у лиц, страдающих шизофрени­ей (van Praag, 1983a; Ninan et al, 1984) или психопатиями (Traskman et al, 1981). Результаты большинства, хотя и не всех, иссле­дований полностью подтверждают эти данные. Ранее мы подробно обсуждали возможные при­чины такого противоречия (van Praag, 1991). Известно, что внутренняя и внешняя агрессив­ность тесно взаимосвязаны (Apter et al, 1990). В связи с этим проведен ряд исследований по

оценке концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с психопатиями, и все полученные результаты свидетельствуют о наличии отрицательной корреляции между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и внешней, направленной против окру­жающих агрессией (Соссаго, 1989). По-види­мому, снижение концентрации 5-ГИУК вслед­ствие замедления метаболизма серотонина в структурах ЦНС должно сочетаться с гипер­чувствительностью постсинаптических 5-ГТ-рецепторов. При этом увеличение числа или сродства постсинаптических 5-ГТ-рецепторов можно рассматривать как первичный меха­низм, приводящий к снижению образования серотонина. С другой стороны, нельзя исклю­чить, что гиперчувствительность 5-ГТ-рецепто­ров является компенсаторной реакцией при первичном дефиците серотонина. Так, показа­но, что у лиц, совершивших самоубийство, в коре головного мозга снижено количество 5-ГТз и 5-ГТ^-рецепторов (Mann et al, 1989;
Arango et al, 1990; Stockmeyer, Meltzer, 1989). Кроме того, уменьшение числа рецепторов се­ротонина в тромбоцитах характерно для боль­ных с депрессией, особенно при наличии у них суицидальных намерений (Arora, Meltzer, 1989; Pandy et al, 1990).
По-видимому, нарушение метаболизма серото­нина в ЦНС и снижение концентрации 5-ГИ­УК в СМЖ тесно связаны с проявлениями аг­рессивности. Эта связь не зависит от направ­ленности агрессии или нозологической формы психического расстройства, проявлением кото­рого является эта агрессия.
Какое патогенетическое значение имеют изменения в серотонинергической системе у больных с депрессией?
С одной стороны, изменения в серотонинерги­ческой системе могут иметь патогенетическое значение для развития депрессии, с другой -представлять собой вторичные проявления, "побочный продукт" основного патогенетиче­ского процесса. Результаты некоторых иссле­дований свидетельствуют о том, что второй ва­риант более вероятен.
Результаты двух исследований указывают, что снижение концентрации 5-ГИУК в СМЖ боль­ных с депрессией следует рассматривать ско­рее как признак депрессивного расстройства, чем как количественный показатель, характе­ризующий определенную стадию заболевания (ремиссия, рецидив) (van Praag," 1977;
Traskman et al, 1981; Asberg et al, 1987). В период ремиссии концентрация 5-ГИУК в СМЖ несколько увеличивается, оставаясь, тем не менее, ниже нормальных значений. С точки зрения психопатологии, депрессия - это рекур­рентное заболевание, и даже в период ремиссии у большинства больных можно выявить субде­прессивные симптомы и признаки (van Praag and de Haan, 1979). Полагают, что биологиче­ские и психопатологические проявления де­прессии тесно взаимосвязаны. Так, известно, что на фоне длительного приема Ь-5гидроксит-риптофана (L-5-ГТФ) и ингибитора декарбокси-лазы концентрация серотонина в головном моз­ге увеличивается. При этом у больных, особен­но с низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ, уменьшается риск рецидива депрессии и зна-

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. vanPraag

чительно улучшается субдепрессивная симпто­матика (van Praag, de Haan, 1980).
Ранее я выдвинул гипотезу о том, что наруше­ния обмена серотонина представляют собой биологическую основу депрессии и являются важной интегральной частью патогенеза этого психического расстройства. Именно наруше­ния в серотонинергической системе определя­ют более частые обострения у лиц, страдаю­щих так называемыми "депрессиями, связан­ными с серотонином".
Относится ли депрессия к аффективным расстройствам?
"Депрессия, связанная с серотонияом," не является первичным аффективным расстройством
В заключение, я бы хотел подчеркнуть, что при аффективных расстройствах решающее значение имеют нарушения настроения. Дру­гими словами, крайне важно знать, первичны ли нарушения настроения у больных с депрес­сией, или они являются следствием дисфунк­ции других психологических систем? Можно предполагать, что некоторые формы депрессии характеризуются первоначальным нарушени­ем способности управлять тревогой и агрессив­ностью, что влечет за собой расстройства на­строения. Эта гипотеза основана на следую­щих данных.
Как отмечалось выше, риск обострения де­прессии, по-видимому, тесно связан с наруше­ниями в серотонинергической системе, кото- .«• рые выступают как интегральная часть патоге-^ неза депрессии. Однако нарушения обмена се­ротонина не коррелируют с отдельными де­прессивными синдромами, отдельными аффек­тивными расстройствами или нарушениями настроения при депрессии. Снижение концен­трации 5-ГИУК в СМЖ больных с депрессией статистически достоверно коррелирует только с проявлениями тревожности и агрессивности. Такую депрессию, где первичным является ог­раничение способности управлять тревогой и агрессией, мы называем "тревожно-агрессив­ной депрессией, связанной с серотонином".
Мы вновь вводим это понятие (см. выше), хо­тя и в несколько модифицированной форме. Оно не связано с каким-то определенным де­прессивным синдромом или состоянием, но при этом позволяет описывать отдельные пси­хопатологические компоненты, играющие важную роль в развитии аффективного рас­стройства.
Некоторые формы депрессии являются тревожно-агрессивными расстройствами
Можно привести дополнительные доказатель­ства того, что некоторые формы депрессии на самом деле являются тревожно-агрессивными расстройствами. Так, у некоторых больных очередной депрессивный эпизод начинается с тревоги и повышенной агрессивности, подав­ленное настроение появляется несколько поз­же (Fava et al, 1990; van Praag, 1992). Подоб­но этому, в клинической практике лечение больных с депрессией часто начинают с назна­чения трициклических антидепрессантов, эф­

фективных при проявлениях тревожности и агрессивности, а препараты, улучшающие на­строение, применяют уже в дальнейшем (Katz et al, 1991). В настоящее время не ясно, совпа­дают ли эти две подгруппы больных, и попада­ет ли их состояние под категорию "депрессий, связанных с серотонином". Однако следует от­метить, что тревога и агрессивность тесно кор­релируют между собой, независимо от нозоло­гической формы психического расстройства (Apter et al, 1990).
Нарушение способности управлять тревогой и агрессивностью действительно можно рассмат­ривать как основное психопатологическое про­явление "депрессии, связанной с серотони­ном". В этом случае препараты, влияющие на активность серононинергической системы, и тем самым уменьшающие проявления тревож­ности и/или агрессивности, будут оказывать у больных с депрессией дополнительный тера­певтический эффект (в первую очередь, при "депрессии, связанной с серотонином"). Неко­торые предварительные результаты полностью подтверждают это предположение.
Препараты, относящиеся к группе азапиронов (например, буспирон), являются частичными агонистами 5-ГТ^-рецепторов. Эти же лекар­ственные средства эффективны при симптомах тревожности у больных с генерализованным тревожным расстройством (неврозом тревоги) и паническим расстройством (Robinson et al, 1989). Кроме того, согласно моей гипотезе, та­кие препараты должны обладать двойным эф­фектом. Действительно, Robinson с коллегами (1989) показали, что препараты группы азапи­ронов проявляют свойства антидепрессантов. Другое соединение - 8-OH-DPAT, мощный аго-нист 5-ГТдд-рецепторов, - подавляет беспомощ­ное поведение животных при создании экспе­риментальной модели депрессии (Gonzalez-Heydrich, Peroutka, 1990). Ингибиторы обрат­ного захвата серотонина, которые повышают концентрацию этого медиатора в головном мозге, эффективны не только при депрессии, но и при некоторых тревожных состояниях, например, при паническом или обсессивно-компульсивном расстройствах (Den Boer et al, 1987; Den Boer and Westenberg, 1988; Evans et al, 1986; Schneier et al, 1990; Sheehan et al, 1988). Насколько эффективны эти препараты при лечении больных с генерализованным тре­вожным расстройством, пока неясно.
Кроме того, мало изучено, насколько эффек­тивны могут быть препараты, влияющие на обмен серотонина при повышенной агрессив­ности. Согласно предварительным данным, при различных проявлениях агрессивного по­ведения оказываются эффективными селек­тивные ингибиторы обратного захвата серото­нина (Соссаго et al, 1990; Cornelius et al, 1991;
Markowitz, 1992). Показано, что на фоне при­ема предшественника серотонина L-триптофа-на у больных шизофренией наблюдается ослаб­ление агрессивности (Morand et al, 1983;
Volavka et al, 1990). Известно, что при повы­шенной агрессивности часто используют пре­параты лития. Между тем, литий способен усиливать серотонинергическую передачу (Wickhman and Reed, 1987). Кроме того, как препараты лития, так и триптофан проявляют

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. vanPraag

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

свойства антидепрессантов (van Praag, Lemus, 1986; Goodwill and Jamison, 1990). Наконец, созданы препараты, которые избирательно ос­лабляют проявления агрессивности у живот­ных. Препараты этой группы, например элто-празин, являются селективными агонистами постсинаптических 5-ГТдд- и 5-ГТ^-рецепторов (Olivier et al, 1990). В настоящее время прово­дятся исследования по оценке эффективности этих средств у людей. Если такие препараты способны ослаблять агрессивность, то, вероят­но, они будут оказывать и антидепрессивное действие у больных с "депрессией, связанной с серотонином".
Гипотеза о том, что "депрессия, связанная с се­ротонином" является, по сути, не аффектив­ным расстройством, а нарушением способности управлять чувством тревоги и агрессивностью, в настоящее время приобрела вполне конкрет­ные очертания и может быть использована при создании новых антидепрессантов.
\!       Обсуждение
1. Депрессия - это синдром, совокупность мно­жества психопатологических проявлений, сре­ди которых основными считаются нарушения настроения. Такой подход к депрессии, несом­ненно, нуждается в пересмотре. Так, при неко­торых формах депрессии (возможно, обуслов­ленных дисфункцией серотонинергической си­стемы) на первый план выступают нарушения способности управлять тревогой и агрессивно­стью, а изменения настроения носят вторич­ный характер. Ниже приводятся данные, под­тверждающие эту гипотезу.
• Психопатологические особенности. У мно­гих больных первыми проявлениями депрес­сивного эпизода являются враждебность и тре­вожность, а не подавленное настроение. В кли­нической практике лечение больных с депрес­сией часто начинают с трициклических анти­депрессантов, и только через некоторое время назначают препараты, улучшающие настрое­ние. Тревожность при депрессии тесно корре­лирует с проявлениями внутренней и внешней агрессивности.
• Биологические особенности. У многих боль­ных с депрессией снижена активность серото-нинергических систем. Нормализация функ­ций этих систем позволяет уменьшить риск ре­цидивов депрессии. Следовательно, нарушения обмена серотонина - это важный этап в патоге­незе депрессии. Снижение концентрации 5-ГИ-УК в СМЖ больных с депрессией коррелирует с повышенной тревожностью и агрессивно­стью. По-видимому, основным психопатологи­ческим элементом этой формы депрессии явля­ется нарушение способности управлять чувст­вом тревоги и агрессивностью.
• Психофармакологические данные. При лече­нии больных с некоторыми формами тревож­ных расстройств эффективны препараты, ока­зывающие специфическое действие на серото-гинергические системы организма. В то же вре­мя, эти соединения могут не обладать антиде­прессивными свойствами (или быть неэффек­тивными при определенных формах депрес­сии). Аналогичные данные получены и при изучении лекарственных средств, ослабляю­щих агрессивность. Таким образом, ослабление

тревожности и агрессивности может способст­вовать улучшению клинической картины во время депрессивного эпизода.
2. Истинная причина нарушений в серотони­нергической системе при депрессии остается невыясненной. Неизвестно также, какие пре­параты, избирательно действующие на обмен серотонина, способны нормализовать актив­ность этой системы. В таких исследованиях определенную пользу могут принести методы компьютерной томографии, медикаментозные методы лечения с использованием агонистов и антагонистов серотонина, специфичных к раз­ным типам 5-ГТ-рецепторов. В настоящее вре­мя такие препараты разработаны, но их ис­пользование при проведении эксперименталь­ных исследований на людях сопряжено с не­преодолимыми трудностями.
3. Я предполагаю, что некоторые формы де­прессии следует относить не к аффективному, а к тревожно-агрессивному расстройству. Эта гипотеза способна привлечь внимание не толь­ко обитателей интеллектуальной башни из слоновой кости, проводящих время в уединен­ных размышлениях о природе вещей. Здесь, на мой взгляд, уместна аналогия с воспалени­ем легких. Самый неприятный и раздражаю­щий симптом при пневмонии - это длительный кашель. В этом случае кашель вторичен и про-тивокашлевые средства никак не влияют на течение пневмонии. Если при некоторых фор­мах депрессии подавленное настроение пред­ставляет собой такое же вторичное проявление заболевания, то проводимое лечение будет но­сить исключительно симптоматический харак­тер. Я вовсе не хочу сказать, что подавленное настроение - это всего лишь "депрессивный ка­шель". Но я настаиваю на необходимости изу­чения "взвешенного вклада" каждого из пси­хопатологических компонентов в общий де­прессивный синдром. Такой подход позволит нам лучше понять природу депрессии и, несо­мненно, облегчит поиск новых антидепрессан­тов. Исследования в этой области стали воз­можны с появлением препаратов, способных специфически воздействовать как на отдель­ные патогенетические механизмы, так и на от­дельные психопатологические симптомы де­прессии.
Заключение
Нарушение обмена серотонина (уменьшение концентрации 5-ГИУК в СМЖ), в целом, не­специфично для какого-то определенного син­дрома или нозологической формы депрессии. Скорее оно связано с такими психическими компонентами депрессии, как повышенная тревожность и агрессивность. Возможно, что нарушения в серотонинергической передаче играют главную роль в развитии определенной формы депрессии. При такой депрессии, назы­ваемой "депрессией, связанной с серотони­ном", основными психопатологическими нару­шениями будут повышенная тревожность и аг­рессивность, а подавленное настроение - вто­ричным проявлением.
Основываясь на этой гипотезе, можно предполо­жить, что препараты с анксиолитическим дей­ствием и/или лекарственные средства, ослабля-

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. vanPraag

ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

ющие агрессивность, будут также обладать свойствами антидепрессантов (по крайней мере, при "депрессии, связанной с серотонином").

Изучение "взвешенного вклада" каждого из психопатологических компонентов в общий депрессивный синдром позволит нам лучше понять природу депрессии и, несомненно, об­легчит поиск новых антидепрессантов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Apter A, van Praag HM, Plutchik R, Sevy S, Korn M, Brown SL. Interrelationships among anxiety, agression, impulsivity, and mood: a serotonergically linked cluster. Psychiatry Res. 1990; 32: 191-199.
2. Arango V, Emsberger P, Marzuk PM, et al. Autoradiographic demonstration of increased serotonin 5-НТд and beta-adrenergic recep­tor binding sites in the brain of suicide victims. Arch Gen Psychiatry. 1990; 47: 1038-1047.
3. Arora RC, Meltzer HY. Increased serotonin (5-НТд) receptor binding as measured by H-lysergic acid diethylamide ('H-LSD) in the blood platelets of depressed patients. Life Sci. 1989; 44: 735-734.
4. Asberg M, Traskman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid; a biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry. 1976; 33:
1193-1197.
5. Asberg M, Nordstrom P, Traskamn-Bendz L. Biological factors in
suicide. In: Roy A, ed. Suicide. Baltimore; Williams and Wilkins;
1986.
6. Asberg M, Schalling D, Traskamn-Bendz L, Wagner A. Psychobiology of suicide, impulsivity and related phenomena. In:
Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York: Raven Press; 1987.
7. Brown SL, van Praag HM. The Role of Serotonin in Psychiatric Disorders. New York: Brunner Mazel; 1991.
8. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, Heninger GR. Serotonin function in anxiety. II. Effects of the serotonin agonist MCPP in panic disorder patients and healthy subjects. Psychopharmacol. 1987; 92: 14-24.
9. Coccaro EF. Central serotonin and impulsive aggression. Br J Psychiatry. 1989; 155 (8); 52-62.
10. Coccaro EF, Astill JL, Herbert JL, Schut AG. Fluoxetine treatment of impulsive aggression in DSM-III-R personality disorder patients. J Clln Psychopharmacol. 1990; 10: 373-375.
11. Cornelius JR, Solott PH, Perel JM, Ulrich RF. A preliminary trial of fluoxetine in  refractory borderline patients.  J Clin Psychopharmacol. 1991; 11: 116-120.
12. Den Boer JA, Westenberg HG, Kamerbeek WD, Verhoeven WM, Kahn RS. Effect of serotonin uptake inhibitors in anxiety disorders: a double-blind comparison of clomipramine and fluvoxamine. Int Clin Psychopharmacol. 1987; 2: 21-32.
13. Den Boer JA, Westenberg HG. Effect of a serotonin and nora-drenaline uptake inhibitor in panic disorder; a double-blind compara­tive study with fluvoxamine  and maprotiline.  Int  Clin Psychopharmacol. 1988; 3: 59-74.
14. Evans L, Kenardy J, Schneider P, Hoey H. Effect of a selective serotonin uptake inhibitor in agoraphobia with panic attacks. A dou­ble-blind comparison of zimeldine, imipramine and placebo. Acta Psychiatr Scand. 1986; 73: 49-53.
15. Fava GA, Grandi S, Canestrari R, Molnar G. Prodromal symptoms
in primary major depressive disorder. J Affect Disord. 1990; 19; 149-
152.
16. Gonzalez-Heydrich J, Peroutka SJ. Serotonin receptor and reup-
take sites: pharmacological significance. J Clin Psychiatry. 1990; 61
(4); 5-12.
17. Goodwin FK, Jamison KR. Manic Depressive Illness. New York:
Oxford University Press; 1990.
18. Kahn RS, Westenberg HJM. 5-Hydroxytryptophan in the treat­ment of anxiety disorders. J Affect Disord. 1985; 8: 197-200.
19. Kahn RS, Wetzler S, van Praag HM, Asnis GM. Behavioral indi­cations for serotonin receptor hypertensitivity in panic disorder. Psychiatry Res. 1988a; 25: 101-104.
20. Kahn RS, Wetzler S, van Praag HM, Asnis GM. Neuroendocine evi­dence for 5-HT receptor hypersensitivity in patients with panic disor­der. Psychopharmacol. 1988b; 96: 360-364.
21. Kahn RS, Kalus 0, Wetzler S, Cahn W, Asnis GM, van Praag HM. Effects of serotonin antagonists on m-chlorophenylpiperazine mediated responses in normal subjects. Psychiatry Res. 1990; 33: 189-198.
22. Kahn RS, Wetzler S, Asnis GM, Papolos D, van Praag HM. Serotonin receptor sensitivity in major depression. Biol Psychiatry. 1990a; 28: 358-362.
23. Kahn RS, Wetzler S, Asnis GM, Suckow RF, van Praag HM (1990b). The effects of m-chlorophenylpiperazine in normal subjects: a dose response study. Psychopharmacol. 1990b; 100: 339-344.
24. Kalus 0, Wetzler S, Kahn RS, Asnis GM, van Praag HM. A dose-response-study of intravenous m-chlorophenylpiperazine in normal sub­jects. Psychopharmacol. 1992; 106: 388-390.
25. Katz MM, Koslow SH, Maas JW, et al. Identifying the specific clin­ical actions of amitriptyline: interrelationships of behaviour, affect and plasma levels in depression. Psychol Med. 1991; 21: 599-611.
26. Mann JJ, Arango V, Marzuk PM, Theccanat S, Reis DJ. Evidence for the 5-HT hypothesis of suicide. A review of post-mortem studies. Br J Psychiatry. 1989; 155: 7-14.
27. Markowitz PI. Effect of fluoxetine on self-injurious behavior in the developmentally   disabled:   a   preliminary   study.   J   Clin Psychopharmacol. 1992; 12: 27-31.

28. Morand С, Young JN, Ervin FR. Clinical response of aggressive schizophrenics to oral tryptophan. Biol Psychiatry. 1983; 18: 576-578.
29. Mueller EA, Murphy DL, Sunderland T. Further studies of the putative serotonin agonist m-chlorophenylpiperazine. Evidence for a serotonin receptor mediated mechanism of action in humans. Psychopharmacol. 1988; 89: 388-391.
30. Ninan PT, van Kammen DP, Scheinin M, Linnoila M, Bunney WE, Goodwin FK. CSF 5-hydroxyindoleacetic acid levels in suicidal schizo­phrenic patients. Am J Psychiatry. 1984; 141: 566-569.
31. Nystrom С, Hallstrom T. Double-blind comparison between a sero­tonin and a noradrenaline reuptake blocker in the treatment of depressed outpatients. Acta Psychiatr Scand. 1985; 72: 6-15.
32. Olivier В, Mos J, Hartog J, Rasmussen D. Serenics. Drug News Perspect. 1990; 3: 261-271.
33. Pandy GN, Pandey SC, Janicak PG, Marks RC, Davis JM. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry. 1990; 28: 215-222.
34. Robinson DS, Alms DR, Shrotriya RC, Messina M, Wickramarapne P. Serotonergic anxiolytics and treatment of depression. Psychopathology. 1989; 22 (2): 27-36.
35. Rodgers RJ, Cooper JY. 6-HT^ Agonists, 5-HT, Antagonists and Benzodiazepines. London: Wiley; 1991.
36. Roy A, DeJong J, Linnoila M. Cerebrospinal fluid monoamine metabolites and suicidal behavior in depressed patients. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46: 609-612.
37. Schneier FR, Uebowitz MR, Davies SO, et al. Fluoxetine in panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 1990; 10: 119-121.
38. Sheehan DV, Zak JP, Miller Jr JA, Fanous BS. Panic disorder: The potential role of serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry. 1988; 49: 30-36.
39. Stockmeyer CA, Meltzer HY. Beta adrenergic receptor binding in frontal cortex of suicide victims. Biol Psychiatry. 1989; 29: 183-191.
40. Traskman L, Asberg M, Bertilsson L, Sjostrand L. Monoamine metabolites in CSF and suicidal behavior. Arch Gen Psychiatry. 1981;
38: 633-636. ,^41. Valzelli L. Psychobiology of Aggression and Violence. New York;
/t Raven Press. 1981.
42. van Praag HM. Significance of biochemical parameters in the diag­nosis, treatment and prevention of depressive disorders. Biol Psychiatry. 1977; 12: 101-131.                                       fc "^
43. van Praag HM. CSF 5-HIAA and suicide in non-depressed schizo­phrenics. 1983a; 2: 977-978.
44. van Praag HM. In search of the mode of action of antidepressants:
5-HT/tyrosine mixtures in depressions. Neurtpharmacology. 1983b; 22:
433-440.
45. van Praag HM. Serotonergic mechanisms and suicidal behavior. Psychiatr Psychobiol. 1988; 3: 335-346.
46. van Praag HM. Serotonergic disfunction and aggression control. Psychol Med. 1991; 21: 15-19.
47. van Praag HM. Make Believes in Psychiatry or the Perils of Progress. New York: Brunner Mazel; 1992.
48. van Praag HM, Korf J. Endogenous depressions with and without disturbances in the 5-hydroxytryptamine metabolism: a biochemical classification? Psychopharmacology. 197.1; 19: 148-152.
49. van Praag HM, de Haan S. Central serotonin metabolism and fre­quency of depression. Psychiatry Res. 1979; 1: 219-224.
50. van Praag HM, de Haan S. Depression vulnerability and 5-hydrox-ytryptophan prophylaxis. Psychiatry Res. 1980; 3: 75-83.
51. van Praag HM, Lemus C. Monoamine precursors in the treatment of psychiatric disorders. In: Wurtman RJ, Wurtman JJ, eds. Nutrition and the Brain. New York: Raven Press. 1986; 7: 89-138.
52. van Praag HM, Uleman AM, Spitz JC. The vital syndrome inter­view. A structured standard interview for the recognition and regis­tration of the vital depression symptom complex. Psychiatr Neural Neurochir. 1965; 68: 329-346.
53. van Praag HM, Korf J, Puite J. 5-Hydroxyindoleacetic acid levels in the cerebrospinal fluid of depressive patients treated with probenecid. Nature. 1970; 225: 1259-1260.
54. van Praag HM, Korf J, Lakke JPWF, Schut T. Dopamine metabo­lism in depression, psychoses and Parkinson's disease: the problem of the specificity of biological variables in behaviour disorders. Psychol Med. 1975; 5: 138-146.
55. van Praag HM, Kahn RS, Asnis, et al. Denosologization of biolog­ical psychiatry or the specificity of 5-HT disturbances in psychiatric disorders. J Affect Disord. 1987; 13: 1-8.
56. van Praag HM, Asnis GM, Kahn RS, et al. Monoamines and abnor­mal behavior. A multi-aminergic perspective. Br J Psychiatry. 1990;
157: 723-734.
57. Volavka J, Crowner M, Brizer D, Convit A, van Praag HM, Suckow RF. Tryptophan treatment of aggressive psychiatric inpatients. Biol Psychiatry. 1990; 28: 728-732.
58. Wickham EA, Reed JV. Lithium for the control of aggressive and self-multilating behavior. IntClinPsychopharmacol. 1987; 2: 181-190.

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — H. M. vanPraag

 этой статье будут представлены совре­менные данные о наиболее характерных биологических маркерах эффективных и тревожных расстройств. Аффективные и тре­вожные расстройства - это две большие группы психических заболеваний, каждая из которых включает несколько самостоятельных нозоло­гических единиц. Мы ограничимся обсуждени­ем большой депрессии (в МКБ-10 - тяжелый депрессивный эпизод), панического расстрой­ства, социофобии и невроза навязчивых состо­яний (в МКБ-10 и DSM-IV - обсессивно-ком-пульсивного расстройства). Использующиеся в настоящее время методы физикальных и лабо­раторных исследований позволяют выявить, какие биологические изменения характерны для этих психических расстройств (биологиче­ские маркеры). Важную роль при этом играет оценка физиологических параметров активно­сти вегетативной нервной системы, исследова­ния активности нейроэндокринных систем в динамике, измерения концентрации и актив­ности различных медиаторов центральной и периферической нервной системы, поведенче­ские и нейроэндокринные реакции при прове­дении фармакологических проб, методы ком­пьютерной томографии головного мозга, гене­тические исследования и пр. В этой статье ос­новное внимание мы уделим результатам пос­ледних нейробиологических исследований аф­фективных и тревожных расстройств.
Большая депрессия
В. Кеннон (W. В. Cannon, 1871-1945, амер. фи­зиолог) впервые показал, что гормоны коры надпочечников участвуют в развитии приспо-собительных реакций организма на стресс. Вскоре после этого начались интенсивные ис­следования особенностей функционирования

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой си­стемы (ГГНС) у больных с психическими рас­стройствами. Показано, что в отличие от здо­ровых лиц, в моче и плазме крови больных с депрессией повышено содержание 17-оксикор-тикостероидов. Кроме того, измерения уровня кортизола в крови больных во врАжя и после депрессивного эпизода свидетельствуют о свя­зи этого расстройства с нарушениями синтеза глюкокортикоидных гормонов.1 Впоследствии для оценки активности ГГНС у больных с де­прессией стали использовать дексаметазоно-вый тест (ДТ).
Однако этот метод имеет определенные недос­татки и ограничения. Так, патологический ДТ может наблюдаться не только при психиче­ских расстройствах, но и при различных сома­тических и неврологических заболеваниях. Тем не менее, патологический ДТ остается в настоящее время одним из наиболее хорошо изученных биологических маркеров депрес­сии.
При большой депрессии чувствительность ДТ ниже (около 45%), чем при психотической форме депрессии (65%). Этот метод позволяет с высокой вероятностью отличить больных с депрессией от здоровых лиц (90%), но его спе­цифичность при дифференциальной диагно­стике большой депрессии с другими психиче­скими расстройствами не превышает 75%. Кроме того, ДТ оказывается мало информати­вен для прогноза эффективности проводимого лечения.2
Проведен ряд исследований по оценке актив­ности других нейроэндокринных систем у больных с депрессией. Так, содержание тирок­сина и трийодтиронина в сыворотке крови больных с депрессией находится в пределах нормы, но у них нередко наблюдают увеличе-

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств - D. J. Steinetal.

ние концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и появление антитиреоидных антител. Примерно у 25% больных с большой депресси­ей снижена секреция ТТГ в ответ на введение тиролиберина. Однако патологический тиро-либериновый тест также нельзя считать специ­фичным для депрессии.3
Ранее было показано, что прием резерпина, который уменьшает содержание норадренали-на в ЦНС и периферических нервных оконча­ниях, может вызвать депрессивный приступ. С другой стороны, при лечении больных с де­прессией эффективны ингибиторы моноамино-ксидазы (МАО), препятствующие разрушению моноаминов и тем самым увеличивающие их содержание в ЦНС. Как следствие, была вы­двинута гипотеза, объясняющая развитие де­прессии низкой концентрацией одного или не­скольких моноаминов - норадреналина или се-ротонина в синаптической щели.
Известно, что у больных с депрессией снижено содержание в моче метаболита норадреналина -З-метокси-4-гидроксифенилглицерина (МГФГ), при этом на фоне Проводимого лечения его кон­центрация увеличивается до нормальных зна­чений. Более того, по данным одного исследо­вания, низкий уровень МГФГ позволяет зара­нее предсказать эффективность лечения трици-клическими антидепрессантами, способными тормозить обратный захват норадреналина.4 Результаты других исследований указывают, что у больных с депрессией снижена секреция соматотропного гормона (СТГ) в ответ на введе­ние о^-адреностимулятора клонидина. Так как у больных с депрессией сохранен нормальный? ответ на агонисты дофамина (например, на апо- * морфин, который усиливает секрецию СТГ), можно предположить, что для этого психиче­ского расстройства характерно снижение чув­ствительности (Хз-адренорецепторов.5
У некоторых категорий больных с депрессией снижено содержание метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в спинномозговой жидкости. Например, сниже­ние уровня 5-ГИУК в СМЖ выявлено у боль­ных, пытавшихся покончить с собой.6
Результаты, полученные при исследованиях обратного захвата серотонина или при оценке связывания ^-имипрамина тромбоцитами (ха­рактеристика мест обратного захвата), также свидетельствуют о нарушениях серотонинерги-ческой передачи у больных с депрессией.1 При исследованиях роли серотонинергической сис­темы в развитии депрессии нередко использу­ют различные нагрузочные пробы. Так, у боль­ных с депрессией снижена секреция СТГ и пролактина в ответ на введение соответственно 5-гидрокситриптофана (предшественника серо­тонина) и фенфлурамина (стимулятора выбро­са и ингибитора обратного захвата серотони­на).7
В то же время, результаты большинства иссле­дований указывают на то, что развитие депрес­сии нельзя объяснить только низким содержа­нием серотонина или норадреналина. В даль­нейшем мы представим данные о том, что на­рушения серотонинергической или норадре-нергической передачи характерны не только для большой депрессии, но и для ряда других психических расстройств. Несомненно, что у

больных с депрессией нарушена функциональ­ная активность ряда медиаторных систем. Од­нако нельзя исключить, что наибольшее зна­чение при депрессии имеет не само увеличение или снижение активности этих систем, а не­способность координировать и регулировать их работу.8'9 Необходимы дополнительные иссле­дования, которые позволят выяснить причины нарушения функциональной активности моно-аминергических систем, а также определить, какие из этих нарушений специфичны для большой депрессии.
Существуют и другие, не биохимические мар­керы депрессии. Так, одним из первых описан­ных симптомов депрессии были нарушения сна. При ЭЭГ исследовании во сне у больных с депрессией можно выявить нарушение продол­жительности отдельных фаз сна: укорочение фазы медленного сна, повышение удельного веса быстрого сна, короткий латентный пери­од быстрого сна. С другой стороны, эти нару­шения могут быть следствием перевозбужде­ния и нередко наблюдаются при других психи­ческих расстройствах.1
Нельзя ли объединить все эти разнородные биологические маркеры депрессии? Проведено много исследований, в которых авторы пыта­лись выяснить, как различные маркеры связа­ны между собой. Например, Gold с коллегами предположили, что у больных с депрессией си­стема кортикотропин-релизинг-фактора (кор-тиколиберина) и норадренергическая система голубоватого места продолговатого мозга уси­ливают активность друг друга. Эти системы играют решающую роль в развитии приспосо-бительных реакций организма на стресс, при­чем некоторые из этих реакций напоминают хронические симптомы большой депрессии. Более того, результаты ряда исследований по­казали вовлеченность этих структур в разви­тие данного психического расстройства. С дру­гой стороны, остается неясным, специфичны ли нарушения в этих системах и структурах для депрессии.
Schatzberg с коллегами предложили другую гипотезу развития депрессии, объединяющую нейроэндокринные и медиаторные системы.11 По их мнению, психотические проявления у больных с депрессией обусловлены увеличени­ем содержания дофамина в структурах голов­ного мозга под действием глюкокортикоидных гормонов. Подтверждением этого могут слу­жить данные, полученные при исследованиях роли глюкокортикоидов в развитии депрессии и их влиянии на активность дофаминергиче-ских систем.
Будущие исследования должны выяснить, на­сколько специфичны эти механизмы действия именно для психотической формы депрессии.
Паническое расстройство
Многие из перечисленных выше исследований проводились также у больных с паническими расстройствами, причем их результаты неред­ко совпадали с данными, полученными у боль­ных с депрессией. Так, для некоторых боль­ных с паническим расстройством характерен патологический ДТ, у них наблюдаются нару­шения метаболизма тиреоидных гормонов, снижена секреция СТГ в ответ на введение

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D. J. Stemetal.

клонидина, нарушен обратный захват серото-нина тромбоцитами.12 Такое сходство может быть следствием неспецифических стрессовых реакций, характерных для этих двух психиче­ских расстройств. Действительно, оценка фи­зиологических параметров (частоты сердечных сокращений, артериального давления, данные гальванопальпации и других методов исследо­вания симпатической нервной системы) свиде­тельствует о вегетативных нарушениях у боль­ных с высоким уровнем тревоги.13
С другой стороны, некоторые биологические нарушения наблюдаются только при большой депрессии и отсутствуют при паническом рас­стройстве. У больных с паническим расстрой­ством, например, отсутствует уменьшение про­должительности латентного периода быстрого сна, и лишение сна, оказывающее выраженное временное антидепрессивное действие, неэффе­ктивно при лечении больных с паническим расстройством. Соответственно, некоторые на­рушения, выявляемые при физикальном об­следовании и при проведении инструменталь­ных исследований, характерны для больных с паническим расстройством, но не депрессией. Например, при паническом расстройстве го­раздо чаще, чем при других психических забо­леваниях, диагностируют пролапс митрально-го клапана (по некоторым данным - в 25-50% случаев). Результаты позитронной эмиссион­ной томографии (ПЭТ) свидетельствуют, что для больных с паническим расстройством ха­рактерны нарушения в области парагиппокам-пальной извилины головного мозга.14 Эти предварительные данные позволяют предпола­гать, что в развитии панического расстройства важную роль могут играть системы, не участ­вующие в общих стрессовых реакциях орга­низма. Не исключено, что нарушения в функ­ционировании этих систем можно рассматри­вать как биологический маркер панического расстройства.12
При исследовании нейробиологических нару­шений у больных с паническим расстройством наиболее информативными оказываются ре­зультаты фармакологических проб. По дан­ным одного из контролируемых исследований, инфузия больным с паническим расстройством 0,5 М рацемического раствора лактата натрия увеличивает у них частоту приступов паники на 50-70%. Возникающие при этом паниче­ские эпизоды феноменологически неотличимы от обычных приступов. Кроме того, инфузия лактата натрия провоцирует панические при­ступы у 50% больных с депрессией, имевших в анамнезе указания на паническое расстрой­ство. С другой стороны, приступы паники при проведении этой пробы наблюдаются у менее чем 10% здоровых лиц, больных с социофоби-ей или обсессивно-компульсивным расстрой­ством. Наконец, эффективная медикаментоз­ная терапия как трициклическими антиде-прессантами, так и препаратами бензодиазепи-нового ряда полностью предотвращала возник­новение панических приступов на фоне инфу-зии лактата натрия.12
Механизм возникновения панических присту­пов на фоне инфузии лактата остается неяс­ным. По мнению German et al,15 лактат натрия распадается в организме сначала до бикарбо­

ната, а затем до COg, который, проникая через гематоэнцефалический барьер, стимулирует хеморецепторы продолговатого мозга. Дейст­вительно, ингаляция 5% СОд больным с пани­ческим расстройством вызывала у них очеред­ной приступ паники. У здоровых лиц и у боль­ных с другими тревожными расстройствами такой эффект отсутствовал. Однако German с коллегами отметили, что приступ может вы­зывать не только лактат натрия или СОд, но и d-лактат, не метаболизирующийся в организ­ме. Klein16 полагает, что во время асфиксии в головном мозге резко увеличивается концент­рация лактата, что и приводит к возникнове­нию у больных страха задохнуться. Аналогич­ное действие может оказывать введение экзо­генного лактата, провоцируя при этом паниче­ский приступ.
Приступы паники у больных с паническим расстройством могут вызывать и другие соеди­нения, причем некоторые из них оказывают анксиогенное действие у здоровых людей. К ним относятся, например, антагонист альфа-2-адренорецепторов йохимбин, агонист серото-нина метилхлорфенилпиперазин, антагонисты бензодиазепина и кофеин.
Панический приступ, провоцируемый этими соединениями, отличается от типичных кли­нических приступов (или приступов, вызывае­мых инфузией лактата или ингаляцией С0„) тем, что в крови больных увеличивается содер­жание кортизола.16' " Однако выброс кортизо-ла более характерен для клинически значимой тревоги ожидания, а не спонтанных паниче­ских приступов. Исследования биологических маркеров панических расстройств должны быть продолжены в будущем, и нам, по-види­мому, удастся выявить биологичеакие меха­низмы, специфичные только для панического приступа. Так, недавно были опубликованы результаты исследований, в которых для про­ведения дифференциального диагноза между паническим расстройством и тревожным нев­розом были использованы результаты фарма­кологических проб.
Известно, что во время проведения фармаколо­гических проб активируются три нейромедиа-торные системы ствола головного мозга (хемо­рецепторы продолговатого мозга, норадгенер-гическая система голубоватого места и серото-нинергическая система ядер шва). Эти систе­мы тесно взаимосвязаны. Так, серотонинерги-ческая система угнетает дыхательный центр, активирующийся в присутствии COg, а хеморе­цепторы продолговатого мозга и ядра шва ин-нервируют голубоватое место продолговатого мозга. Фармакологические пробы, проводимые больным с паническим расстройством исходно и на фоне лечения селективными препарата­ми, позволят выяснить, какую роль играет ка­ждый из отделов ствола головного мозга в раз­витии этого психического заболевания.
Социальная фобия
У лиц, страдающих социофобией, в отличие от больных с паническими расстройствами, ин­фузия лактата натрия или ингаляция COg не приводит к возникновению панического при­ступа или выраженной тревожности.12
Исследования биологических маркеров социо-фобии показывают, что для этих больных хара-

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D. J. Steinetai.

ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

ктерно ситуационное состояние тревоги, сопро­вождающееся увеличением частоты сердечных сокращений и повышением артериального дав­ления. Эти вегетативные симптомы сохраняют­ся у больных с социофобией до тех пор, пока ситуация не изменится. В аналогичной обста­новке у здоровых людей все вегетативные про­явления постепенно исчезают. Кроме того, в этом состоянии у некоторых больных с социо­фобией наблюдается значительное увеличение концентрации адреналина в крови.12
Увеличение частоты сердечных сокращений характерно и для больных с простыми фобия­ми. Однако у больных с боязнью крови увели­чение частоты сердечных сокращений сменя­ется брадикардией, развивается артериальная гипотония и в некоторых случаях наступает обморок. Эти проявления, вероятно, можно рассматривать как защитную реакцию орга­низма, направленную на ограничение физиче­ской активности и предотвращение кровопоте-ри.
Согласно предварительным данным, простые фобии, в отлитие от панического расстройства или социофобии, сопровождаются активацией многих систем организма. Кроме того, при простой фобии больной не испытывает явной тревоги или дискомфорта, если не сталкивает­ся с устрашающим объектом (как при социо­фобии или агорафобии). Простые фобии мож­но отнести к подсознательным защитным ре­акциям типа борьбы и бегства, развивающим­ся на предъявление известного устрашающего раздражителя.
4
Обсессивно-компульсивное расстройство
Многие из перечисленных выше биологиче­ских маркеров были исследованы также у больных с обсессивно-компульсивным рас­стройством (ОКР). Так, у некоторых больных с ОКР наблюдается патологический дексамета-зоновый тест и короткий латентный период быстрого сна при ЭЭГ. Полагают, что такие на­рушения могут быть не связаны с сопутствую­щей депрессией.12
Ранее было показано, что ингибиторы обратно­го захвата серотонина более эффективны у больных с ОКР, чем ингибиторы обратного за­хвата норадреналина. Эти данные послужили основой ряда исследований по оценке наруше­ний серотонинергических систем у больных с ОКР. Оказалось, что, по крайней мере, у части больных в СМЖ повышена концентрация 5-ГИУК, которая постепенно снижается на фоне эффективного лечения ингибиторами обратно­го захвата серотонина.18 Связь серотонинерги­ческих систем с ОКР была впоследствии под­тверждена в исследованиях, при проведении которых использовали специальные фармако­логические пробы. Так, по данным двух иссле­дований на фоне приема агониста серотонина метилхлорфенилпиперазина (0,5 мг/кг, перо-рально) у больных с ОКР достоверно (по срав­нению со здоровыми лицами) увеличилась вы­раженность навязчивых идей. С другой сторо­ны, стимулятор выброса и неселективный ин­гибитор обратного захвата серотонина фенфлу-рамин таким эффектом не обладал. Эти дан­ные позволяют предполагать, что симптомы ОКР могут быть опосредованы только одним,

специфичным типом рецепторов серотонина. Важную роль при этом играют способ введения и доза препарата: при внутривенном введении метилхлорфенилпиперазина в дозе, составляю­щей 1/5 от пероральной, у больных с ОКР из­менение поведения не наблюдается.18
Усугубление симптоматики на фоне приема агониста серотонина свидетельствует, что при ОКР может быть повышена активность опреде­ленных типов серотониновых рецепторов. Так, введение метилхлорфенилпиперазина не сопро­вождалось развитием поведенческих и нейро-эндокринных реакций, если больные длитель­ное время получали лечение кломипрамином и флуоксетином. Возможно, что при эффектив­ном лечении больных с СКР происходит час­тичная десенситизация серотониновых рецеп­торов.18
Согласно результатам фармакологических проб, у больных с СКР нарушена активность и других медиаторных систем. Например, на фо­не внутривенного введения клонидина у боль­ных с ОКР временно улучшается симптомати­ка заболевания, что может свидетельствовать о вовлеченности норадренергических систем в развитие этого тревожного расстройства. По данным ряда авторов, L-ДОФА усиливает сим­птомы ОКР, а при лечении некоторых больных положительный эффект оказывают ингибито­ры дофамина. Тем не менее, результаты фар­макологических исследований свидетельству­ют, что назначение больным с ОКР d-амфета-мина и метилфенидата (стимулирующих вы­брос моноаминов, в том числе - дофамина) не приводит к обострению заболевания.
Некоторые исследования были посвящены по­иску нейроанатомического субстрата обсессив-но-компульсивного расстройства. Давно из- <ь« вестно, что при неврологических расстрой­ствах, обусловленных дегенерацией базальных ядер или поражением лобных долей, могут на­блюдаться симптомы ОКР. Более того, для эф­фективного лечения больных с ОКР успешно применяли хирургические операции по преры­ванию замкнутых нейронных контуров между орбитальными отделами лобной доли и тала-мусом.
Широкое применение методов компьютерной и магнитно-резонанской томографии, однофо­тонной эмиссионной и позитронной томогра­фии позволили получить новые данные о во­влеченности нейронных контуров орбиталь­ных отделов лобной доли и базальных ядер в развитие ОКР.19
Исследования, проведенные нашей группой, по­казали, что при оценке гетерогенных проявле­ний ОКР большое значение могут иметь легкие неврологические симптомы. Так, многочислен­ные легкие неврологические симптомы корре­лирует с наличием у данного больного выра­женных навязчивостей и апраксических рас­стройств. Нередко при проведении КТ у таких больных удается выявить увеличение желудоч­ков мозга, а по результатам биохимических ис­следований, у них снижен ответ на ингибиторы обратного захвата серотонина.20"22 Эти работы нуждаются в продолжении, но совершенно яс­но, что оценка различных биологических пока­зателей у больных с ОКР может найти широкое применение в клинической практике.

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D. J. Steinetal.

Заключение
В настоящее время диагностика аффективных и тревожных расстройств основана на анализе характерных клинических симптомов, а не на результатах физикальных или лабораторных исследований. Поиск чувствительных и специ­фичных биологических маркеров, которые можно использовать при дифференциальной диагностике психических расстройств, остает­ся задачей будущего. Однако результаты таких исследований представляют определенный ин­терес уже сегодня. Выявление биологических

маркеров аффективных и тревожных рас­стройств позволяет лучше понять патогенез этих заболеваний и в некоторых случаях пред­сказать эффективность проводимого лечения. В предполагаемых исследованиях должны применяться не только фармакологические ме­тоды или клинические способы оценки эффек­тивности лечения, но и компьютерная томо­графия, а также методы генетического анали­за, что еще больше приблизит нас к понима­нию особенностей развития и течения аффек­тивных и тревожных расстройств.

ЛИТЕРАТУРА
1. Rothschild AJ. Biology of depression. Мед. Clln North Am. 1988; 72: 765-790.
2. Arana GW, Baldessarini RJ, Ornsteen M. The dexamethasone suppression test for diagnosis and prognosis in psychiatry. Arch Gen Psychiatry. 1985; 42: 1193-1204.
3. Loosen PT, Prange AJ Jr. Serum thyrotropin response to thy-rotropin-releasing hormone in psychiatric patients: a review. Am J Psychiatry. 1982; 139: 405-416.
4. Schildkraut JJ, Schatzberg AF; Orsulak PJ, et al. Biological discrimination of subtypes of depression. In: Davis JM, Maas JW, eds. The Affective Disorders. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1983: 31-51.
5. Siever L, Insel T, Uhde T. Noradrenergic challenges in the affective disorders. J Clln Psychopharmacol. 1981; 1: 193-206.
6. Kalin NH, Risch SC, Murphy DL. Involvement of the central serotonergic system in affective illness. J Clin Psychopharmacol. 1981; 1: 232-237.
7. Stein DJ, Stanley M. Serotonin and suicide. In: Masters R, ed. The Neurotransmitter Revolution. University of Southern Illinois. In Press.                                  Д
8. Klein DF, Davis JM. Diagnosis and Drug Treatment of Psychiatric Disorders. Baltimore, Williams & Wilkins; 1969.
9. Siever LJ, Davis KL. Overview: toward a dysregulation hypoth­esis of depression. Am J Psychiatry. 1985; 142: 1017-1031.
10. Gold PW, Goodwin FK, Chrousos GP. Clinical and biochemi­cal manofestations of depression: Relation to the neurobiology of stress (Part II). New Engi J Med. 1988; 319: 413-420.
11. Schatzberg AF, Rothschild AJ, Langlais PJ, Bird ED, Cole JO. A cortiscoteroid/dopamine hypothesis for psychotic depression and related states. J Psychiatr lies. 1985; 19: 57-64.
12. Hollander E, Levin АР, Liebowitz MR. Biological tests in the

differential diagnosis of anxiety disorders. In: Ballenger JC, ed. Clinical Aspects of Panic Disorder. Wiley-Liss; 1990: 31-46.
13. Cameron OG, Nesse RM. Systemic hormonal and physiological abnormalities in anxiety disorders. Psychoneuroendocrinology. 1988; 13: 287-307.
14. Reiman EM. The quest to establish the neural substrates of anxiety. Psychiatr Clin North Am. 1988; 11: 295-307.
15. German JM, Liebowitz MR, Fyer AJ, Stein J. A neu-roanatomical hypothesis of panic disorder. Am J Psychiatry. 1989; 146: 148-161.
16. Klein DF. False suffocation alarms, spontaneous panics, and related conditions. Arch Gen Psychiatry. In press.
17. Hollander E. Cortisol and sodium lactate-induced panic. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46: 135-140.
18. Hollander E, DeCaria С, Liebowitz MR. Biological aspects of obsessive-compulsive disorder. Psych Ann. 1989; 19: 80-87.
19. Baxter LR, Schwartz JM, Guze BH, Bergman K, Szuba MP. Neuroimaging in obsessive-compulsive disorder: seeking the medi­ating neuroanatomy. In: Jenike MA, Baer L, Minichiello WE, ed. Obsessive-Compulsive Disorders: Theory and Management (2nd ed). Chicago, Year Book Medical Publishers; 1990: 167-188.
20. Hollander E, Schiffan E, Cohen B, et al. Signs of central ner­vous system dysfunction in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry. 1990; 47: 27-32.            '   fci
21. Hollander E, DeCaria C, Saoud J, Klein DF, Liebowitz MR. Neurogical soft sighs in obsessive-compulsive disorder (in reply). Arch Gen Psychiatry. 1991; 48: 278-279.
22. Stein DJ, Hollander E, Chan S, DeCaria CM, Liebowitz MR. Computerized tomography and neurological soft signs in obses­sive-compulsive disorder. Presented at the Annual Meeting of the Society for Biological Psychiatry, Washington, 1992.

•   Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D. J. Steinetal.

начительная часть работ в области совре­менной психиатрии и психологии посвя­щена теоретическим и практическим ас­пектам взаимоотношений между познаватель­ными и эмоциональными процессами. Значи­тельное внимание при этом уделяется влия­нию подавленного настроения на процессы па­мяти. Очень часто пациенты, страдающие де­прессиями, жалуются на расстройства памяти, внимания, невозможность сосредоточиться и т.д. Вместе с тем было показано, что если па­циент жалуется на расстройства памяти, он или она скорее всего страдают депрессией.10 Когнитивные расстройства являются харак­терным признаком депрессии и в связи с этим были включены в недавно пересмотренную классификацию психических заболевания в качестве диагностического критерия д<?прес-сии. Нарушения памяти прямо коррелируют с тяжестью депрессии: чем более выражены симптомы депрессии, тем в большей степени нарушаются процессы памяти." Эти наруше­ния обратимы, т.е. существуют, пока сохраня­ется депрессия." Некоторыми исследователя­ми предпринимались попытки эксперимен­тально подтвердить эти нарушения и проана­лизировать механизм их возникновения (см. обзоры 2, 8, 20). Были выявлены два крайних проявления этих нарушений: количественное (снижение памяти) и качественное (избира­тельно-тенденциозное искажение памяти).
Снижение памяти
У пациентов, страдающих депрессией, отмеча­ются нарушения как кратковременной (опера­тивной), так и долговременной памяти. Одна­ко клиническое выявление таких расстройств в значительной степени зависит от используе­мых для этой цели тестов. В частности, нару­шения памяти у пациентов с депрессиями лег­че выявляются в тестах на свободное воспроиз­ведение, чем в тестах на узнавание,19 а также при вспоминании отдаленных событий по сравнению с недавними.17 Им также труднее вспоминать информацию, требующую значи­тельного умственного напряжения или слож­ного анализа, чем очевидные, не требующие анализа факты. С другой стороны, при депрес­сии в первую очередь нарушается запоминание и последующее воспроизведение информации, требующей напряженной и сложной обработ­ки, в отличие от информации, не требующей значительных умственных усилий.4' 16 Такой

характер нарушений памяти противоречит ги­потезе о глобальном дефиците памяти при де­прессии и скорее свидетельствует о том, что дефицит памяти зависит от напряжения, вни­мания, и сосредоточенности, которые требуют­ся для выполнения конкретного теста. Тесты, требующие значительных усилий и сложного анализа информации, чаще не выполняются пациентами с депрессиями, в то время как вы­полнение тестов, направленных на автомати­ческое воспроизведение информации, как пра­вило, не вызывает затруднений.4'1в В общем и целом это означает, что эмоциональное состоя­ние вызывает количественные изменения про­цессов памяти и мышления, в той или иной степени ограничивая умственные резервы, ко­торые могут быть использованы при решении данной задачи.8
Дальнейшие исследования позволят полнее по­нять психобиологические механизмы, лежа­щие в основе такой регуляции. Однако предав рительные данные свидетельствуют о том, что определенную роль при решении задач, свя­занных со значительными умственными уси­лиями, может играть дофаминергическая сис­тема. При депрессивных состояниях, в частно­сти при болезни Паркинсона, нарушается вы­полнение тестов, требующих напряжения и со­средоточенности, а не автоматического воспро­изведения. Более того, у пожилых людей вы­полнение сложных тестов улучшается при приеме L-дофамина, а у пациентов, страдаю­щих депрессией, на фоне лечения D-амфетами-ном. Эти результаты свидетельствуют о том, что выполнение сложных аналитических за­дач и автоматическое воспроизведение контро­лируется различными психобиологическими детерминантами. Кроме того, эти данные под­тверждают гипотезу о роли дофамина как в механизмах развития депрессии, так и в про­явлении терапевтического эффекта антиде-прессантов.
Избирательно-тенденциозное искажение памяти
Многочисленные экспериментальные исследо­вания подтверждают наблюдения клиницистов о том, что у пациентов, страдающих депресси­ями, преобладают негативные воспоминания (см. обзор 11). Эту избирательность нельзя объяснить преобладанием негативного жиз­ненного опыта, что было убедительно показано при обследовании пациентов, для которых ха-

Депрессия и память - J.-M. Damanetal.

рактерны значительные перепады настроения в течение дня.3 При усилении депрессии не­приятные воспоминания были более частыми, а приятные, наоборот, редкими, при уменьше­нии депрессии это соотношение менялось на обратное, т.е. чем более выраженной была по­давленность у пациента, тем больше он был склонен к негативным воспоминаниям. Таким образом, существуют два независимых, но до­полняющих друг друга механизма взаимодей­ствия между депрессией и памятью: депрес­сия, с одной стороны, повышает склонность больного к негативным воспоминаниям, а с другой - обостряет и подчеркивает их негатив­ный характер. Возникает замкнутый круг: де­прессия провоцирует неприятные воспомина­ния, а те, в свою очередь, усугубляют депрес­сию. Эта закономерность позволяет объяснить хронический характер течения отдельных ви­дов депрессии.2
Хотя личные воспоминания имеют прямое от­ношение к настроению в клиническом смысле этого слова, механизмы, лежащие в основе не­гативной избирательности памяти, остаются малоизученными, поскольку два основных фак­тора, которые предположительно имеют реша­ющее значение для возникновения этой избира­тельности, а именно эмоциональная окрашен-ность воспринимаемой информации и настрое­ние пациента при ее восприятии и воспроизве­дении, не могут произвольно изменяться. Для оценки роли эмоциональной окрашенное™ ин­формации испытуемым предъявляли ряд пози­тивно и негативно окрашенных, а также нейт­ральных слов. Пациенты с депрессией запоми­нали больше негативных, в то время как лица в контрольной группе запоминали больше пози­тивно окрашенных слов. Иными словами, ис­пытуемые лучше запоминают те слова, эмоцио­нальная окрашенность которых совпадает в данный момент с их настроением. Это достаточ­но хорошо изученное явление, обозначаемое как воспроизведение, созвучное настроению, следует отличать от другого значительно более противоречивого феномена, связанного с на­строением испытуемого в момент запоминания и воспроизведения, так называемого эффекта зависимости от настроения. Сущность этого фе­номена состоит в том, что испытуемый лучше воспроизводит информацию, если его настрое­ние при воспроизведении совпадает с настрое­нием при запоминании. Однако несмотря на не­которые успешные опыты, устойчивость этого феномена в настоящий момент подвергается со­мнению.8
Различные теории пытались объяснить явле­ние избирательности памяти при депрессии. Наиболее популярной является теория схем. Схема - это гармонизированные и структурные представления, организующие и упорядочива­ющие жизненный опыт субъекта. Они бывают как предельно конкретными, предполагающи­ми категоризацию жизненного опыта, так и предельно абстрактными, существующими на уровне самых общих понятий, таких как "лю­бовь", "справедливость" и т.д. Beck' предполо­жил, что у больных с депрессией преобладают негативные схемы, состоящие из негативных представлений о собственной личности, о буду­щем, об окружающем мире. С этой точки зре­

ния депрессию можно рассматривать как пси­хическое расстройство, при котором наруше­ния в эмоциональной сфере являются вторич­ными по отношению к первичным психиче­ским процессам, трансформированным под влиянием чувства вины или гипертрофирован­ного переживания собственных неудач. В све­те такого подхода, негативную избиратель­ность памяти при депрессии можно рассматри­вать как следствие существования негативных схем, которые организуют поступающую ин­формацию таким образом, что она становится созвучна мрачным мыслям и чувствам больно­го.
Депрессия избирательно нарушает сознательное и целенаправленное воспроизведение информации
Во всех исследованиях, упоминавшихся в дан­ной статье, использовались стандартные тесты, такие как тест на воспроизведение или распоз­навание. При проведении таких тестов испыту­емые получали конкретные задания на воспро­изведение определенной информации, усвоен­ной в течение специального периода обучения. Такая память, требующая сознательного и це­ленаправленного воспроизведения информации, называется эксплицитной памятью. Однако это не исчерпывает всех возможных способов запо­минания субъектом личных переживаний. Не­давно внимание исследователей привлекли экс­периментальные ситуации, при которых ранее усвоенная информация воспроизводится бессоз­нательно. Такая память была названа импли­цитной, поскольку в инструкциях, получаемых испытуемым, излагалась только последователь­ность операций, но никоим образом не упоми­налась информация, полученная*^ предшеству­ющем периоде обучения. Наиболее изученной формой имплицитной памяти является перцеп­ционный прайминг, т.е. облегчение выполне­ния задачи при помощи неявной подсказки, на­пример, при выполнении теста- на подбор слов, имеющих одинаковое начало. Испытуемому предъявляют набор слов, в числе которых, на­пример, имеется слово DEFENCE (защита), а через несколько минут ему предлагают напи­сать как можно больше слов, начинающихся на DEF. Как привило, испытуемые начинают именно с того слова, которое встречалось им в предыдущем списке (в данном примере со слова DEFENCE, а не с какого-либо другого, напри­мер DEFECT). Недавно проведенные исследова­ния, включающие пациентов с депрессией, бы­ли посвящены вопросу, распространяются ли количественные и качественные изменения па­мяти, выявленные ранее в эксплицитных тес­тах, на выполнение имплицитных задач. В об­зоре, посвященном анализу полученных резуль­татов, сделан вывод о том, что депрессия не влияет на прайминг в тестах на имплицитную память в тех условиях, при которых она нару­шала выполнение задач на эксплицитную па­мять.15 Хотя имеются и некоторые наблюдения, противоречащие данному выводу. В частности, в одном из исследований наблюдали нарушение как эксплицитной, так и имплицитной памяти, в то время как Denny&Hunt,® Hertel&Hardin9 и Watkins с соавт.18 не обнаружили ослабления прайминга при депрессии; Danion с соавт.5 так-

Депрессия и память — J.-M. Danionetai \

же не выявили влияния депрессии на прай-минг. В двух независимых работах, посвящен­ных возможной зависимости имплицитной па­мяти от настроения, аналогичной той, которая была выявлена при исследовании эксплицит­ной памяти, был сделан вывод о том, что фено­мен созвучности настроению не распространяет­ся на прайминг. Однако в обоих исследованиях отмечается незначительное усиление прайминга при использовании негативно окрашенных слов. Но поскольку в этих исследованиях ис­пользовали негативно окрашенные слова, эмо­ционально значимые для больных с депрессией, можно предположить, что усиление прайминга в этой ситуации отражает неспецифическую се­мантическую активацию этих слов, связанную с их частым употреблением. Действительно, в недавнем исследовании Danion с соавт. (приня­то в печать) показано, что если в тесте на под­бор слов используются слова, не имеющие непо­средственного отношения к депрессии, усиле­ния прайминга не наблюдается, даже в ситуа­циях, когда выполнение теста на свободное вос­произведение и теста на узнавание ухудшалось как в группе больных с депрессией, так и в кон­трольной группе. Все эти данные убедительно свидетельствуют о том, что подавленное настро­

ение нарушает сознательное и целенаправлен­ное воспроизведение образов, не влияя на па­мять в тех ситуациях, когда такого воспроизве­дения не требуется. Иными словами, перцепци­онный прайминг не зависит от эмоционального состояния. Однако такой вывод находится в противоречии с отмеченным некоторыми авто­рами усилением прайминга слов, обозначаю­щих или непосредственно связанных с угрозой, у больных, страдающих тревожными расстрой-ствами.12 Это свидетельствует о том, что по крайней мере при тревожных расстройствах прайминг оказывается чувствительным к эмо­циональному состоянию больного. Но и в этих случаях усиление прайминга эмоционально значимых слов может отражать неспецифиче­скую семантическую активацию слов, связан­ных с тревогой и угрозой. Остается выяснить, действительно ли независимость прайминга от эмоционального состояния характерна только для больных с депрессией, или она также рас­пространяется на другие расстройства эмоцио­нальной сферы. Дальнейшее изучение этих во­просов с учетом особенностей эксплицитной и имплицитной памяти при депрессии будет спо­собствовать созданию единой модели, описыва­ющей влияние депрессии на процессы памяти.

ЛИТЕРАТУРА
1. Beck AT. Depression: Clinical, Experimental and Theoretical Aspects. Harper & Row: New York; 1967.
2. Blaney PH. Affect and memory: a review. Psychol Bull. 1986;
99: 229-246.
3. dark DM, Teasdale JD. Diurnal variation in clinical depression and accessibility of memories of positive and negative experi­ences. J Abnorm Psychol. 1982; 91: 87-95.
4. Cohen RM, Weingartner H, Smallberg SA, Pickar D, Murphy DL. Effort and cognition in depression. Arch Gen Psychiatry. 1982; 39: 593-597.
5. Danion JM, Willard-Schroeder D, Zimmermann MA, Grange D, Schlienger JL, Singer L. Explicit memory and repetition priming in depression. Arch Gen Psychiatry. 1991; 48: 707-711.
6. Denny ER, Hunt RR. Affective valence and memory in depres­sion: dissociation of recall and fragment complection. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 575-580.
7. Elliott CL, Green RL. Clinical depression and implicit memory. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 572-574.
8. Ellis HC, Ashbrook PW. The "state" of mood and memory research: a selective review. J Soc Behav Person. 1989; 4: 1-21.
9. Hertel PT, Hardin TS. Remembering with and without aware­ness in a depressed mood: evidence of deficits in initiative. J Exp Psychol Gen. 1990; 119: 45-59.
10. Huppert FA, Тут Е. Clinical and neuropsychological assess­ment of dementia. Br Med Bull. 1986; 46: 11-18.

11. Johnson MH, Magaro PA. Effects of mood and severity on memory processes in depression and mania. Psychol Bull. 1987;
»101: 28-40.
'12. Mathews A, Mogg K, May J, Eysenck M. Implicit and explic­it memory bias in anxiety. J Abnorm Psychol. 1989; 98: 236-240.
13. Newman Е, Weingartner H, Smallberg SA, Caine D. The dopamine system in memory. Neurology. 1984; 34: 805-807.
14. Reus VI, Silberman Е, Post RM, Weingartner H. D-ampheta-mine: effects on memory in a depressed population. Biol Psychiatry. 1979; 14: 345-356.
15. Roediger III HL, McDermott KB. Depression and implicit memory: a commentary. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 587-591.
16. Roy-Byrne PP, Weingartner H, Bierer LM, Thompson K, Post RM. Effortful and automatic cognitive processes in depression. Arch Gen Psychiatry. 1986; 43: 265-267.
17. Stromgren IS. The influence of depression on memory. Acta Psychiatr Scared. 1977; 56: 109-128.
18. Watkins PC, Mathews A, Williamson DA, Fuller RD. Mood congruent memory in depression: Emotional priming or elabora­tion? J Abnorm Psychol. 1992; 101: 581-586.
19. Weingartner H, Cohen RM, Murphy DL, Martello J, Gerdt C. Cognitive processes in depression. Arch Gen Psychiatry, 1981; 38:
42-47.
20. Williams JMG, Watts FN, McLeod C, Mathews A. Cognitive
Psychology and Emotional Disorders. Wiley: New York; 1988.

Депрессия и память - J.-M. Dantonetal.

Prof Dr H. HIPPIUS,
Kommissarischer Leiter
Nervenklinik der Universitat Munchen Psychiatrische Klinik und Poliklimk Nussbaumstrasse 7 8000 Munchen 2 GERMANY
Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм
В современных руководствах по диагности­ке психических болезней депрессия и тревожные расстройства выделены как две самостоятельные нозологические единицы, что не всегда соответствует реальным клиниче­ским ситуациям. Как следствие, вопрос о нозо­логической классификации этих психических расстройств остается предметом научных дис­куссий, а при лечении таких больных исполь­зуют скорее синдромологические, чем нозоло­гические подходы. Симптомы депрессии, тре­вожных расстройств и алкоголизма во многом оказываются схожими. Высокий уровень тре­воги может наблюдаться как при депрессив­ных состояниях, так и при алкоголизме. Есть данные о том, что больные алкоголизмом чаще страдают депрессией и, в меньшей степени, тревожными расстройствами. С другой сторо­ны, больные с депрессией и тревожными рас­стройствами нередко злоупотребляют алкого­лем. У больных алкоголизмом или лиц, зло­употребляющих алкоголем, может наблюдать­ся депрессивная симптоматика различной фор­мы, этиологии и тяжести.
В общем случае, чтобы дифференцировать пер­вичное нарушение от вторичного, необходимо

тщательно изучить последовательность разви­тия симптомов. Так, например, депрессивные синдромы обычно наблюдают у лиц, длитель­ное время злоупотреблявших алкоголем. Впро­чем, нельзя исключить, что эти кинические данные обусловлены тем, что депрессия более типична для лиц старшего возраста. В клини­ческой практике встречаются практически лю­бые комбинации: депрессия может развивать­ся в результате острой алкогольной интокси­кации или постоянного злоупотребления алко­голем, чрезмерное употребление алкоголя ино­гда наблюдается у больных с аффективными расстройствами, особенно во время маниакаль­ного приступа. Кроме того, симптомы депрес­сии и тревожных расстройств нередко отмеча­ют у лиц, страдающих наркоманией.
Результаты недавних психофармакологических исследований
Введение в клиническую практику новых сис­тем классификации (DSM-III-R, МКБ-10), поз­воляет выделить несколько подтипов психиче­ских расстройств, основываясь при этом на четких диагностических критериях. Не вдава­ясь в детали, можно отметить, что у 70% боль­ных с некоторыми формами депрессивных рас­стройств, большой депрессии или дистимии наблюдаются синдромы тревожных рас­стройств, включая генерализованное тревож­ное расстройство, паническое расстройство и фобии. Клиническим проявлениям депрессии, как правило, предшествуют тревожное рас­стройство или, по крайней мере, повышение уровня тревожности. Следовательно, симпто­мы психических расстройств нередко перекры­ваются, и нарушение поведения больного мо­жет характеризоваться сложным ком^яексом синдромов. Результаты многочисленных ис­следований полностью подтверждают высокую сочетаемость тревожных и аффективных рас­стройств и, в меньшей степени, алкоголизма.
Сочетаемость депрессии, алкоголизма и тревожных расстройств
Согласно опубликованным данным, симптомы депрессии наблюдают у 30-60% больных алко­голизмом (Bronisch, 1985). По результатам од­ного из наиболее тщательно проведенных ис­следований (the US «Epidemiology Catchment Area Study», Regier et al, 1990), 32% больных с аффективными расстройствами имеют ту или иную форму зависимости, включая постоянное злоупотребление алкоголем или алкоголизм. Например, около 40% больных МДП с выра­женными маниакальными и депрессивными приступами (в DSM-IV - биполярное расстрой­ство I типа) злоупотребляют алкоголем. Эти данные подчеркивают, что риск развития ал­коголизма у больных с МДП в 6,2 раза выше, чем в общей популяции. Более высокий риск развития алкоголизма, по сравнению с общей популяцией, характерен и для больных с 'па­ническим расстройством. В то же время, боль­ные с депрессией или дистимией практически не отличатся по этому показателю от здоровых лиц. Зато у 73% больных с депрессией наблю­дают симптомы генерализованного тревожного расстройства, а у 12% - симптомы, патогно-мичные  для  панического  расстройства

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — HHippwsetal

 (Katschning et al, 1990). Связи между формой депрессии и превалированием симптомов того или иного тревожного расстройства выявлено не было.
Влияние наследственных факторов
Наследственная предрасположенность - важ­ный этиологический фактор психических рас­стройств, причем не только шизофрении или МДП, но и тревожных расстройств, алкоголиз­ма и пр. Так, согласно результатам ранее про­веденных исследований, риск развития тяже­лого аффективного расстройства у ближайших родственников больного, получающего стацио­нарное лечение, достоверно выше, чем в общей популяции. По данным семейных и близнецо­вых исследований, а также исследований при­емных детей, генетические факторы играют важную роль в развитии алкоголизма, аффек­тивных и тревожных расстройств. Однако ме­ханизм такой предрасположенности остается неясным, более того, неизвестен характер на­следования и степень влияния генетических факторов на риск развития этих расстройств. Не удается полностью идентифицировать и средовые факторы, также определяющие риск психических заболеваний. Действие генетиче­ских и средовых факторов может привести к появлению клинически значимых симптомов заболевания, но выраженность таких симпто­мов будет носить сугубо индивидуальный ха­рактер. Полагают, что в этом случае передача наследственных признаков не подчи­няется простым законам Менделя. Развитие психического расстройства обусловлено, по-видимому, мутациями в нескольких генах, а наследование признаков в этом случае носит гораздо более сложный, плохо изученный ха­рактер.
Поиск специфических генетических мутаций стал возможен после разра­ботки новых методов молекулярной биологии, генетики и математической статистики. Один из наиболее перспек­тивных методов - это анализ сцеплен-ности определенных генов или хромо­сомных маркеров при определенных психических расстройствах. Так, недавно поя­вились интригующие сообщения о возможной связи аффективных расстройств с определен­ными локусами 11 или Х хромосом. К сожале­нию, впоследствии часть этих данных подтвер­дить не удалось, а другие нуждаются в допол­нительном анализе (Baron, 1992). Для понима­ния патогенеза алкоголизма особый интерес представляет исследование 11 хромосомы, где локализованы гены, кодирующие аминокис­лотную последовательность D^-рецепторов до-фамина. Недавно выявлена определенная связь между генотипом Dg-рецепторов дофамина и риском развития алкоголизма (полагают, что у алкоголиков один из аллелей гена D^-рецепто-ров встречается достоверно чаще, чем у здоро­вых лиц). Эти данные были получены при по­смертном исследовании головного мозга боль­ных алкоголизмом, поэтому подтвердить или' опровергнуть их, используя другие методы, до­статочно сложно (Gelernter et al, 1991; Comings et al, 1991).

Огромное количество отрицательных или про­тиворечивых результатов, полученных в ходе семейно-генетических исследований, можно объяснить чрезвычайной сложностью и гетеро­генностью симптомов и синдромов любого пси­хического расстройства (Ackenheil, 1993). Од­на из проблем, с которыми приходится сталки­ваться в таких исследованиях, - это отсутствие единых диагностических критериев и высокая сочетаемость психических расстройств. В семьях с наследственной предрасположенно­стью к психическим заболеваниям очень часто диагностируют алкоголизм, депрессию и пани­ческое расстройство. Одна из таких семей бы­ла обследована сотрудниками нашей группы (др. Thoma/др. Bondy) (Рисунок 1). Среди чле­нов этой семьи выявлены лица, страдающие алкоголизмом, паническим расстройством, шизоаффективным психозом и пр. Представ­ленное генеалогическое древо достаточно ти­пично для таких семей. Результаты генетиче­ских исследований полностью подтверждают выводы ранее проведенного клинического ос­мотра. В настоящее время неясно, связаны ли эти три заболевания общей этиологией или их высокая сочетаемость обусловлена действием других неспецифических факторов, например, различиями в характере лечения. Кроме этио­логических факторов, были исследованы неко­торые общие и специфические физиологиче­ские механизмы, лежащие в основе развития этих психических расстройств.
Патофизиологические нарушения при депрессии, тревожных расстройствах и алкоголизме
Большинство биохимических исследований в психиатрии были направлены на изучение осо­бенностей функционирования трех моноами-нергических систем ЦНС - норадренергиче-ской, дофаминергической и серотонинергиче-ской. Результаты клинических и эксперимен­тальных исследований свидетельствуют, что на фоне приема некоторых лекарственных средств или химических соединений у людей и животных могут развиваться симптомы, напо­минающие симптомы депрессии, тревожных расстройств или алкоголизма. С этой точки зрения, наиболее хорошо изучены эффекты психотропных препаратов. В 60-е годы, вскоре после начала широкомасштабных психофарма­кологических исследований, появились дан­ные о том, что на фоне приема противогипер-

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н. Hippiusetal.

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

тензивного препарата резерпина снижается со­держание норадреналина, дофамина и серото-нина в синаптических окончаниях. У живот­ных, которым вводили этот препарат, развива­лись симптомы депрессии. Аналогичное побоч­ное действие резерпин оказывал у больных с артериальной гипертензией. Учитывая эти данные, была выдвинута гипотеза, объясняю­щая развитие депрессии низким содержанием норадреналина, серотонина и, несколько поз­же, дофамина. Механизм действия и высокая терапевтическая эффективность антидепрес-сантов частично подтверждали правомерность этой гипотезы. Известно, что на фоне приема антидепрессантов повышается содержание ка-техоламинов в синаптической щели и исчеза­ют симптомы, обусловленные дефицитом мо­ноаминов (Ackenheil, 1990a). Однако несмотря на все усилия, прямых доказательств наруше­ния функционирования моноаминергических систем у больных с депрессией получено не бы­ло. Периодически появлялись сообщения о том, что такие нарушения выявлены у боль­ных с'какой-то определенной формой депрес­сии, однако нейромедиаторные системы ЦНС чрезвычайно сложны, и конечный эффект при повышении или снижении содержания опреде­ленного медиатора зависит от множества фак­торов (некоторые из них представлены на Ри­сунке 2).
Все известные медиаторы нервной системы яв­ляются производными двух аминокислот -

триптофана и тирозина. В организме существу­ет специальная система переноса этих амино­кислот из крови в клетки головного мозга. Триптофан и тирозин поступают в нервные окончания, где под действием ферментов тиро-зингидроксилазы и триптофангидроксилазы превращаются соответственно в L-дофамин и 5-гидрокситриптофан (5-ГТ). Затем декарбокси-лаза ароматических аминокислот катализирует их дальнейшее превращение в норадреналин и дофамин или серотонин. В настоящее время из­вестно несколько типов пре- и постсинаптиче-ских рецепторов моноаминов, все они были вы­делены и клонированы. Так, описаны 5 подти­пов серотониновых рецепторов (5-П\д, 5-П\д, 5-П\е, 5-ГТщ, 5-ГТз, 5-ГТд), 5 подтипов рецеп­торов дофамина (D^-Dg) и несколько подтипов а- и Р-адренергических рецепторов, функции которых еще предстоит выяснить. Из пресинап-тических окончаний моноамины выбрасывают­ся в синаптическую щель и связываются со спе­цифическими рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране. Основной путь инактивации моноаминов в синаптической ще­ли - это их обратный захват пресинаптически-ми окончаниями. В обратном захвате моноами­нов важную роль играют особые белки-перено­счики, многие из которых были недавно охара­ктеризованы и клонированы. Моноамины, вновь попадая в пресинаптические окончания, быстро расщепляются ферментом моноаминок-сидазы (МАО) до З-метокси-4-гидроксифенилг-лицерина (МГФГ), гомованилиновой кислоты и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК). Кроме того, существуют механизмы, регулиру­ющие каждый из описанных этапов. Ясно, что оценка концентрации МГФГ, гомованилиновой кислоты или 5-ГИУК не отражает в'пол1юй ме­ре всю сложность процессов моноаминергиче-ской передачи. Несмотря на это обстоятельство, удалось выделить определенные категории больных с депрессией, в моче и спинномозговой жидкости которых снижена концентрация 5-ГИУК. Оказалось, что такое нарушение харак­терно для больных с агрессивным поведением или лиц, пытавшихся покончить с собой. Низ­кий уровень 5-ГИУК в спинномозговой жидко­сти был обнаружен и у больных алкоголизмом. Таким образом, нарушения функционирования серотонинергических систем наблюдают не только при депрессии, но и при тревожных со­стояниях, а также у больных алкоголизмом. Другой способ оценки активности серотонинер-гической системы - исследование связывания серотонина тромбоцитами. Используя этот ме­тод, удалось выяснить, что у некоторых боль­ных с депрессией, тревожными состояниями и алкоголизмом нарушено связывание серотони­на с определенными типами специфических ре­цепторов (Ackenheil, 1990b). Следовательно, на­рушения функциональной активности серото­нинергических систем характерны для боль­ных с любым их этих трех психических рас­стройств. В ходе предполагаемых исследований предстоит выяснить, являются ли нарушения серотонинергической передачи общим патофи­зиологическим механизмом этих заболеваний или представляют собой всего лишь эпифено­мен. Аналогичные результаты были получены при изучении активности норадренергических

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н Hipplusetal

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

и дофаминергических систем. Существуют оп­ределенные нейроэндокринологические мето­ды, которые позволяют косвенно, но при этом с высокой достоверностью, оценить чувствитель­ность разных медиаторных систем головного мозга. В ходе таких исследований показано, что нарушения в норадренергической системе характерны как для больных с депрессией, так и для лиц, страдающих тревожными состояни­ями или алкоголизмом. Например, у этих кате­горий больных снижена секреция соматотроп-ного гормона в ответ на стимуляцию клониди-ном, что указывает на уменьшение чувстви;-тельности Кд-адренорецепторов. В крови боль­ных с депрессией, тревожными расстройствами и алкоголизмом повышено содержание норад-реналина и адреналина. Все это может быть следствием патологической реакции на стресс, или, другими словами, больные могут быть ли­бо более подвержены стрессу, либо у них нару­шены процессы адаптации к стрессовому воз­действию. Данное предположение частично подтверждает патологический дексаметазоно-вый тест, характерный для больных с этими психическими расстройствами. В крови таких больных повышено содержание кортизола, причем его уровень не снижается на фоне при­ема высоких доз синтетического глюкокортико-ида дексаметазона (патологический дексамета-зоновый тест). По мнению Holsboer и соавторов (1989), нарушение механизмов нейроэндокрин-ной регуляции связано в этом случае с измене­нием функциональной активности рецепторов глюкокортикоидных гормонов. Таким образом, патофизиология депрессии, тревожных рас­стройств и алкоголизма включает в себя нару­шения активности нескольких медиаторных систем. При определенных психических рас­стройствах могут наблюдаться более выражен­ные нарушения в какой-то одной медиаторной системе (например, в норадренергической при паническом расстройстве или в серотонинерги-ческой при агрессивном поведении). Вместе с тем, медиаторные системы организма тесно вза­имосвязаны, и нарушение функционирования только одной из них маловероятно. Наконец, развитие психических расстройств связано с действием гетерогенных патофизиологических факторов, что, в какой-то мере, объясняет раз­личия в терапевтической эффективности психо­фармакологических средств. Разработка новых препаратов, избирательно влияющих на актив­ность определенных медиаторных систем орга­низма, а также более широкое использование новых методов исследования (например, пози-тронной эмиссионной томографии) несомненно, расширят наши представления о патофизиоло­гических механизмах депрессии, тревожных расстройств и алкоголизма.
Лечение
Во введении к этой статье отмечалось, что ле­чение больных с психическими расстройствами носит скорее синдромологический, чем нозоло­гический характер. Между тем, в свете послед­них научных исследований более рациональ­ным подходом представляется медикаментоз­ное лечение, направленное на устранение опре­деленных симптомов заболевания. Как класси­ческие, так и новые антидепрессанты высоко­

эффективны при лечении больных с любыми проявлениями депрессии - от нарушений сна и легких симптомов тревожности до подавленно­го настроения. В клинической практике про­должают широко использовать трицикличе-ские и другие классические антидепрессанты, блокирующие обратный захват норадреналина, серотонина и дофамина. Для повышения эффе­ктивности проводимого лечения и более тща­тельного подбора дозы препаратов в настоящее время рекомендовано периодически контроли­ровать содержание антидепрессантов в плазме крови больных. Такой подход позволяет сни­зить частоту развития побочных реакций и по­высить добросовестность выполнения больны­ми предписаний врача. Действительно, благо­даря интенсивным исследованиям фармакоки-нетических свойств и механизмов действия препаратов, медикаментозное лечение больных с психическими расстройствами становится все более эффективно. Новые селективные ингиби­торы обратного захвата серотонина (флуоксе-тин, флувоксамин, зимелидин, пароксетин), обладая выраженными антидепрессивными свойствами, вызывают меньше побочных реак­ций. Некоторые новые препараты с уникаль­ными фармакологическими свойствами, напри­мер тианептин, также оказываются эффектив­ными антидепрессантами. В этой связи весьма многообещающими могут быть результаты многоцентровых клинических исследований, в которых под наблюдением находятся больные с меланхолией (тяжелой эндогенной депресси­ей). Тианептин стимулирует обратный захват сеутонина и, по результатам эксперименталь­ных исследований, угнетает физиологические реакции на стресс у животных. Между тем, из­вестно, что стресс является одним из основных факторов, провоцирующих развитие депрес­сии. Таким образом, с помощью этого препара­та могут быть получены новые данные о роли стресса в развитии аффективных расстройств. При лечении тревожных состояний, как пра­вило, используют препараты бензодиазепино-вого ряда. К сожалению, бензодиазепины об­ладают целым рядом выраженных побочных эффектов (привыкание, нарушения памяти и пр.), что затрудняет их применение у больных, нуждающихся в длительной терапии. В связи с этим, больным с тревожными расстройства­ми (особенно при паническом расстройстве и агорафобии) стали все чаще назначать антиде­прессанты. Известно, что Klein et al (1978) впервые описал паническое расстройство, на­блюдая за больными, при лечении которых ис­пользовали трициклический антидепрессант имипрамин и ингибиторы МАО. Эти препара­ты эффективно устраняли симптомы паниче­ского расстройства. В настоящее время для ле­чения больных с тревожными состояниями с успехом применяют препараты, избирательно влияющие на активность серотонинергических систем, а также новые обратимые ингибиторы МАО.
Проводится целый ряд научных исследований по оценке эффективности использования анти­депрессантов у больных алкоголизмом (Soyka, Naber, 1993). Ранее эти препараты использова­ли только в тех случаях, когда у больного алко­голизмом появлялись симптомы депрессии или

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н Hippiusetal

повышенная тревожность. При лечении алкого­лизма бензодиазепины старались не применять, так как они вызывают сильную физическую за­висимость у этой категории больных. Классиче­ские трициклические антидепрессанты практи­чески не влияют на характер употребления ал­коголя или частоту ремиссий у больных алкого­лизмом, но достаточно эффективны при появле­нии у них симптомов депрессии. Новые препа­раты, избирательно действующие на серотони-нергическую передачу (ингибиторы обратного захвата серотонина, стимулятор обратного за­хвата серотонина тианептин. Loo et al, 1988), по-видимому, способны снижать употребление

алкоголя больными и, несомненно, обладают выраженной антидепрессивной и анксиолити-ческой активностью. Точные механизмы дейст­вия этих лекарственных средств (особенно вли­яние на употребление алкоголя) пока неизвест­ны. Создание новых, высоко специфичных пре­паратов и тщательное исследование механизмов их действия расширят наши представления о патофизиологии депрессии, тревожных рас­стройств и алкоголизма. Все это позволит в са­мом ближайшем будущем преодолеть глубокое расхождение между нозологическими класси­фикациями психических расстройств и реаль­ной клинической практикой.

ЛИТЕРАТУРА
1. Ackenheil M. The mechanism of action of antidepressants revised. J Neural Transm. 1990a; suppi 32: 29-37.
2.  Ackenheil  M.   Neurotransmitter  bei  Angst  und Panikerkratkungen. Psychiatr Prax. 1990b; 17: 23-28.
3. Ackenheil M. Methodische Probleme bei molekulargenetischen Untersuchungen psychiatrischer Erkrangungen. Nervenheilkunde. 1993; 12: 14-17.
4. Baron M. Molecular genetics of affective psychoses. In:
Mendlewicz J, Hippius H, Bondy B, Ackenheil M, Sandier M, eds. Genetic Research In Psychiatry. Berlin-Heidelberg: Springer;
1992: 1-24.
5. Bronisch T. Zur Beziehung zwischen Alkoholismus und Depression anhand eines Uberblicks uber empirische Studien. Fortschr Neural Psychiatr. 1985; 53: 454-468.
6. Comings DE, Comigs BG, Muhleman D, et al. The dopamine D2 receptor locus as a modifying gene in neuropsychiatric disorders. JAMA. 1991; 266: 1793-1800.
7. Gelernter J, O'Malley S, Risch N, et al. No association between an allele at the D2 dopamine receptor gene (DRD2) and alco­holism. JAMA. 1991; 266: 1801-1807.
8. Holsboer F. Psychiatric implications of altered limbic-hypo-thalamic-pituitary-adrenocortical activity. Eur Arch Psychiatry Neural Sci. 1989; 238: 302-322.

9. Katschnig H, Nutzinger DO, Nouzak A, Schanda H, David H. Depression und Angst — Eine Untersuchung zur Validierung von Subtypen der Depression. Psychiatr Prax. 1990; 17: 136-143.
10. Klein DF, Zitrin CM, Woerner MG. Antidepressants, anxiety, panic and phobia. In: Lipton MA, DiMascio A, Killam KF, eds. Psychopharmacology — A Generation of Progress. Raven: New York; 1978:1401-1410.
11. Lesch KP, Aulakh CS, Wolozin BL, Murphy DL. Serotonin (5-HT) receptor, 5-HT transporter G protein-effector expression:
implications for depression. Pharmacol Toxicol. 1992; 71 (suppi I): 49-60.
12. Loo H, Malka R, Defrance R, et al. Tianeptine and amitripty-line. Controlled double-blind trial in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology. 1988; 19: 79-85.
13. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA. 1990; 264:
2411-2518.
14. Sokya M, Naber D. Antidepressiva in der Behandlung Alkoholabhangigen. Mehr Nutzen als Risiko? TW Neurologie Psychiatric. 1993; 7: 213-221.

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — H. Hippius et al.

Нарушения сна при депрессии — М Kerkhofsetat

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

1986). Однако значительные колебания дли­тельности латентного периода REM-сна у этих больных и ее уменьшение у некоторых пациен­тов могут быть связаны с особенностями тече­ния заболевания и семейным анамнезом (Dube et al, 1986).
Таким образом, нарушения REM-сна характер­ны не только для депрессивных расстройств. Однако удлинение первого эпизода REM-сна при сокращении его латентного периода может оказаться более специфичным признаком де­прессии (Reynolds and Kupfer, 1987). По дан­ным Вепса с соавт. (1992), не.существует спе­цифических нарушений сна, характерных для отдельных психических заболеваний, хотя бо­лее выраженные нарушения характерны для депрессии.
Нарушения сна и лечение антидепрессантами
Регистрация электрофизиологических параме­тров сна позволила описать влияние приема антидепрессантов на его структуру и непре­рывность у здоровых людей и у больных с де­прессией. Классические антидепрессанты вы­зывают быстрое снижение общей продолжи-

тельности REM-сна, а также увеличение ла­тентного периода REM-сна и снижение его плотности (Chen, 1979). Новые специфические ингибиторы обратного захвата серотонина не уступают по своей эффективности классиче­ским антидепрессантам и также существенно улучшают сон больных. Более того, сравнение электрофизиологических параметров сна до и после начала лечения позволяет заранее пред­сказать его результат. Действительно, в иссле­довании Kupfer с соавт. (1980), включавшем 82 пациентов с депрессией, было показано, что когда в течение 2 первых ночей на фоне прие­ма амитриптилина наблюдали сокращение об­щей продолжительности REM-сна и увеличе­ние его латентного периода, общий результат лечения оказывался удовлетворительным. Gillin с соавт. (1978) также показали, что уменьшение общей продолжительности REM-сна в самом начале лечения является благо­приятным прогностическим признаком. В ис­следовании Rush с соавт. (1989) показано, что лечение трициклическими антидепрессантами эффективно в тех случаях, когда латентный период REM-сна составляет менее 65 мин. По данным Mendlewicz с соавт. (1991), лечение амитриптилином было эффективным у тех больных, у которых до начала лечения четвер­тая стадия сна регистрировалась редко, и на­оборот.
Нарушения сна и патофизиологические модели депрессии
Исследования с применением электрофизиоло­гических методов и экспериментальных воз­действий на структуру сна (например, полной или частичной депривации) позволили вырабо­тать различные патофизиологические модели депрессии и сопутствующих ей нарушений сна или биологических ритмов. Было предложено и апробировано несколько нейрофармакологи-ческих и хронобиологических моделей.
Данные клинических и фармакологических исследований позволяют сделать вывод о том, что при депрессии активность холинергиче-ской системы повышается по сравнению с ак­тивностью    адренергической    системы (Janowsky et al, 1972). С другой стороны, на­ступление фазы быстрого сна контролируется холинергическими механизмами. Таким обра­зом, вполне возможно, что при депрессии уко­рочение латентного периода REM-сна связано с повышением холинергической медиации (McCarley, 1982).
Sitaram с соавт. (1982) экспериментально про­верили гипотезу о повышенной чувствительно­сти к холинергическим влияниям как об ос­новном механизме развития депрессии: при введении испытуемым ареколина (М-холино-миметик) во время фазы медленного сна, пред­шествующей второму REM-эпизоду, наступле­ние REM-сна у больных с депрессией наблюда­лось значительно быстрее, чем у здоровых до­бровольцев. Это различие сохранялось и в том случае, если пациенты находились в стадии ремиссии, что указывает на специфический и устойчивый характер изменений. Аналогич­ные результаты были получены Spiegel (1984) и Berger с соавт. (1989) при введении М-холи-номиметика RS-86.

Нарушения сна при депрессии — М. Kerkhofsetal

Не так давно Schittecatte с соавт. (1992) пред­положили, что у больных с депрессией количе­ство (х^-адренорецепторов снижено, и показа­ли, что у этих больных клонидин подавляет rem-coh в меньшей степени, чем у здоровых добровольцев и пациентов с генерализованны-ми тревожными расстройствами. Эти результа­ты согласуются с гипотезой о ведущей роли холинергически-аминергического дисбаланса в возникновении депрессии.
Другим важным направлением исследований является изучение хронобиологических нару­шений при депрессии. Было предложено. не­сколько не всегда взаимоисключающих моде­лей. В частности, Wehr с соавт. (1979) связы­вают нарушения REM-сна при депрессии с опе­режающим сдвигом биологических часов, кон­тролирующих наступление REM-сна, цикличе­ские колебания температуры тела и концент­рации кортизола в крови. Наличие такого опе­режающего фазового сдвига можно предполо­жить у некоторых больных с депрессией, но не у всех (Linkowski et al, 1987).

Schulz&Lund (1985) предположили, что нару­шения сна и отклонения хронобиологических параметров при депрессии обусловлены сниже­нием амплитуды циркадных ритмов. В пользу этого предположения говорит тот факт, что больные с депрессией иногда засыпают несколь­ко раз в течение дня (Kerkhofs et al, 1991).

Несмотря на все различия между этими гипо­тезами, они не противоречат друг другу. Дей­ствительно, нарушение эффективной работы центральных ритмопределяющих структур мо­жет приводить к десинхронизации и фазовым изменениям и к снижению амплитуды циркад­ных ритмов.
Согласно модели, предложенной Borbely (1982), в регуляции сна принимают участие два процесса, определяющие его временные и структурные параметры: процесс S (гомеоста-тический) и процесс С (циркадный). У боль­ных с депрессией снижение уровня процесса С может обусловливать нарушение засыпания, пробуждения среди ночи, сокращение продол­жительности медленного сна. Благоприятный эффект антидепрессантов также можно объяс­нить с позиций этой модели.
Усиление процесса С, например при деприва-ции сна, обусловливает последующее улучше­ние состояния больного.
Выводы и дальнейшие направления
При депрессии наблюдаются раз­личные формы расстройства сна, в том числе нарушение целостности и структуры сна и изменение фазы быстрого сна. Однако пока непонят­но, насколько эти нарушения спе­цифичны для депрессии. Кроме то­го, до конца не ясно, являются ли нарушения сна при депрессии пер­вичными или вторичными. Дейст­вительно, выявление некоторых на­рушений в фазу ремиссии и их чув­ствительность к медикаментозному лечению свидетельствуют о том, что эти нарушения скорее всего не являются эпифеноменом. Для отве­та на эти фундаментальные вопро­сы требуются дополнительные про-спективные исследования.
В заключение следует подчеркнуть, что про­верка нейрофармакологических и хронобиоло­гических моделей поможет лучше понять па­тофизиологию депрессивных состояний.

Рисунок 3. Гипнограмма у больного с генерализованным тревожным расстройством.

Нарушения сна при депрессии — М Kerkhofsetal

ЛИТЕРАТУРА
1. Вепса RM, Obermyer WH, Thisted RA, Gillin JC. Sleep and psychiatric disorders. A mete-analysis. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49: 651-668.
2. Berger M, Riemann D, Hochli D, Spiegel R. The cholinergic rapid eye movement sleep induction test with RS-86. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46: 421-428.
3. ВогЬйу ДА. A two-process model of sleep regulation. Hum Neurobiol. 1982; 1: 195-204.
4. Borbely AA. Wirz-Justice A. Sleep, sleep deprivation, and depression. Hum Neurobiol. 1982; 1: 205-210.
5. Caldwell DF, Domino EF. Electroencephalographic and eye-movement patterns during sleep in chtonic schizophrenic patients. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1967; 22; 414-420.
6. Chen CN. Sleep, depression, and antidepressants. Br J Psychiatry. 1979; 135: 385-402.
7. Coble PA, Foster PG, Kupfer DJ. Electroencephalographic sleep diagnosis of primary depression. Arch Gen Psychiatry. 1976; 33;
1124-1127.
8. Detre Т, Himmelhoch J, Swartzburg M, Anderson CM, Byck R, Kupfer DJ. Hypersomnia and manic-depressive disease. Am J Psychiatry. 1972; 128 (10); 1303-1305.
9. Dube S, Jones DA, Bell J, Davies A, Ross E, Siteram N. Interface of panic and depression: clinical and sleep EEG corre­lates. Psychiatry Res. 1986; 19: 119-133.
10. Feinberg I, Braun M, Koresko RL, Gottlieb F. Stage 4 sleep in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1969; 21: 262-266.
11. Feinberg M, Gillin JC, Carroll BJ, Greden JF, Zis AP. EEG studies of sleep in the diagnosis of depression. Biol Psychiatry. 1983, 17: 305-316.
12.   Ganguli   R,   Reynolds   III   CF,   Kupfer   DJ. Electroencephalographic sleep in young never-medicated schizo­phrenics. Arch Gen Psychiatry. 1987; 44: 36-44.
13. Gillin JC, Wyatt RJ, Fram D, Snyder F. The relationship between changes in REM sleep and clinical improvenemt in depressed    patients    treated    with    amitriptyline. Psychopharmacology. 1978; 59: 267-272.
14. Gillin JC, Duncan WB, Pettigrew KD, Frankel BL, Snyder F. Successful separation of depressed, normal and insomniac subjects by EEG sleep data. Arch Gen Psychiatry. 1979; 36: 85-90.
15. Gillin JC, Duncan WB, Murphy DL, et al. Age-related changes in sleep in depressed and normal subjects. Psychiatry Res. 1981;
4: 73-78.                                 ,
16. Gillin JC, Smith TL, Irwin M, Kripke ЙР, Schuckit M. EEG sleep studies in «pure» primary alcoholism during subacute with­drawal: relationships to normal controls, age and other clinical variables. Biol Psychiatry. 1990; 27: 477-488.
17. Hawkins DR, Taub JM, Van de Castle RL. Extended sleep (hypersomnia) in young depressed patients. Am J Psychiatry. 1985; 142: 905-910.
18. Hiatt JF, Floyd TC, Katz PH, Feinberg I. Further evidence of abnormal non-rapid-eye-movement sleep in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1985; 42: 797-802.
19. Insel TR, Gillin JC, Moore A, Mendelson WB, Loewenstein RJ, Murphy DL. The sleep of patients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry. 1982; 39: 1372-1377.
20. Janowsky DL, El-Yousef MK, Davis JM. A cholinergic-adren-ergic hypothesis of mania and depression. Lancet. 1972; 2: 632-635.
21. Kempenaers С, Kerkhofs M, Linkowski P, Mendlewicz J. Sleep EEG variables in young schizophrenic and depressive patients. Biol Psychiatry. 1988; 24: 828-833.
22. Kerkhofs M, Kempenaers С, Linkowski P, De Maertelaer V, Mendlewicz J. Multivariate study of sleep EEG in depression. Acta Psychiatr Scand. 1988; 77: 463-468.
23. Kerkhofs M, Linkowski P, Lucas F, Mendlewicz J. 24-Hour patterns of sleep in depression. Sleep. 1991; 14 (б): 501-506.

24. Kupfer DJ. REM latency: a psychobiologic marker of primary depressive disease. Biol Psychiatry. 1976; 11: 159-174.
25. Kupfer DJ, Foster G, Coble P, McPartland RJ, Ulrich RF. The application of EEG sleep for the differential diagnosis of affective disorders. Am J Psychiatry. 1978; 135: 69-74.
26. Kupfer DJ, Spiker DG, Coble P, Neil JP, Ulrich RF, Shaw DH. Depression, EEG sleep and clinical response. Compr Psychiatry. 1980; 21 (З): 212-220.
27. Linkowski P, Mendlewicz J, Leclercq R, et al. The 24-hour profile of adrenocorticotropin and cortisol in major depressive ill­ness. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 61: 429-438.
28. McCarley RW. Sleep and depression: common neurobiological control mechanisms. Am J Psychiatry. 1982; 139: 565-570.
29. Mendlewicz J, Kerkhofs M. Sleep EEG in depressive illness: A World Health Organization collaborative study. Br J Psychiatry. 1991; 159: 505-509.
30. Mendlewicz J, Kempenaers С, De Maertelaer V. Sleep EEG and amitriptyline treatment in depressed inpatients. Biol Psychiatry. 1991; 30: 691-702.
31. Papadimitriou GN, Kerkhofs M, Kempenaers C, Mendlewicz J. EEG sleep studies in patients with generalized anxiety disor­der. Psychiatry Res. 1988; 26: 183-190.
32. Reynolds III CF, Shaw DH, Newton TF, Coble PA, Kupfer DJ. EEG sleep in outpatients with generalized anxiety: a preliminary comparison with depressed outpatients. Psychiatry Res. 1983; 8:
81-89.
33. Reynolds III CF, Kupfer DJ, Taska LS, et al. EEG sleep in elderly depressed, demented and healthy subjects. Biol Psychiatry. 1985; 20: 431-442.
34. Reynolds III CF, Kupfer DJ. Sleep research in affective ill­ness: state of the art circa 1987. S;eep. 1987; 10 (З): 199-215.
35. Rush AJ, Giles DE, Jarrett RB, et al. Reduced REM latency predicts response to tricyclic medication indepressed outpatients. Biol Psychiatry. 1989; 26: 61-72.
36. Schittecatte M, Charles G, Machowski R, Garcia-Valentin J, Mendlewicz J, Wilmotte J. Reduced clonidine rapid eye movement sleep suppression in patients with primary major effective illness. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49; 637-642.
37. Schuiz H, Lund R. On the origin of early REM episodes in the sleep of depressed patients: a comparison of three hypothesis. Psychiatry Res. 1985; 16: 65-77.
38. Sitaram N, Nurnberger JL, Gershon ES, Gillin JC. Cholinergic regulation of mood and REM sleep: a potential model and marker for vulnerability to depression. Am J Psychiatry. 1982; 139: 571-576.
39. Spiegel R. Effects of RS-86, an orally active ctglinergic ago-nist on sleep in man. Psychiatry Res. 1984; 11: 1-13.
40. Thase ME, Kupfer DJ, Spiker DG. Electroencephalographic sleep in secondary depression; a revisit. Biol Psychiatry. 1984; 19 (б): 805-810.
41. Thase ME, Kupfer DJ, Ulrich RF. Electroencephalographic sleep in psychotic depression. A valid subtype? Arch Gen Psychiatry. 1986; 43: 886-893.
42. Uhde TW, Roy-Byrne P, Gillin JC, et ab The sleep of patients with panic disorder: a preliminary report. Psychiatry Res. 1984;
12: 251-259.
43. Ulrich RP, Shaw DH, Kupfer DJ. Effects of aging on EEG sleep in depression. Sleep. 1980; 3: 31-401.
44. Wehr ТА, Wirz-Justice A, Goodwin FK, Duncan W, Gillin JC. Phase advance of the sleep-wake cycle as an antidepressant. Science. 1979; 206: 710-713.
45. Zarcone VP, Benson KL, Berger PA. Abnormal rapid eye movement latencies in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1987;
44: 45-48.

Нарушения сна при депрессии ~ M. Kerkhofs et ai

Beverley E. PEARSON MURPHY, MD,
PhD, FACP, FRSC
Professor of Medicine,
Obstetrics and Gynecology, and Psychiatry,
The Montreal General Hospital
McGill University
1650 Cedar Ave
Montreal, Quebec H3G 1A4
CANADA
Стресс и тревожно-депрессивные синдромы
Связь между стрессовыми ситуациями и развитием психических расстройств
Гипотеза о том, что стресс - это фактор, прово­цирующий развитие психических расстройств, была выдвинута достаточно давно. Хорошо из­вестно, что развитию депрессивного эпизода часто предшествует психотравмирующее собы­тие, например, развод или смерть близкого че­ловека. Детская "психосоциальная" карлико-вость - наиболее яркий пример того, как посто­янный стресс приводит к нарушению физиче­ского и психического развития. У брошенных, неухоженных детей нередко наблюдается за­держка роста, обусловленная недостатком со-матотропного гормона. Такие дети апатичны, боятся общения, часто страдают бессонницей, однако при восстановлении нормальной психо­социальной обстановки в семье и оказании ре­бенку необходимой моральной поддержки все нарушения быстро проходят. Неоднократно предпринимались попытки количественно оце­нить влияние стрессовых факторов на разви­тие психических расстройств у детей и взрос­лых, но такой подход сопряжен со значитель­ными трудностями, так как ситуации, вызыва­ющие психофизиологическое напряжение у одного человека, воспринимаются другим как обычное явление.
Что такое стресс?
Термин "стресс" обычно используется в трех случаях: как характеристика ситуации (неспе­цифический патогенный фактор - стрессор);
для описания физиологического ответа орга­низма на воздействие стрессового фактора или, как в этой статье, для описания сложного вза­имосвязанного процесса восприятия и ответа на стресс.
Важную роль в восприятии стресса играет но­визна ситуации, например: при одинаковой физической нагрузке у обычного человека уровень гормонов в крови повышается, а у тренированного спортсмена - нет. Часто выра­женность ответа зависит от психологической значимости происходящего события. Г. С.елье (Н. Selye)1 отмечал, что независимо от того, вреден стресс или полезен, он является неотъ­емлемой частью нашей жизни.
Постоянное воздействие одних и тех же стрес­совых факторов обычно приводит к привыка­нию, т.е. ослаблению физиологической реак­ции. В большинстве исследований изучали ре­акции организма на острое стрессовое воздей­ствие, данных о влиянии хронического стресса гораздо меньше.
Тревожно-депрессивные расстройства
/Тревожные и депрессивные состояния тесно взаимосвязаны. Тревога, не включенная в чис­ло диагностических критериев большой де­прессии (DSM-III-R),2 нередко является одним из ее проявлений. Например, о высоком уров­не тревоги свидетельствует суммарный балл, получаемый больными с депрессией по широ­ко распространенной шкале депрессии Гамиль­тона.3 Кроме того, на фоне приема антидепрес-сантов у больных иногда наблюдается усиле­ние тревожности, хотя симптомы депрессии при этом могут уменьшаться.
Депрессивные симптомы разной степени выра­женности часто встречаются у больных с таки­ми тревожными расстройствами, как невроз навязчивых состояний, паническое расстрой­ство, простые фобии и нервная анорексия.
Сочетание раздражительности, тревожности и подавленного настроения характерно для предменструального синдрома (отсюда другое название - предменструальное напряжение).
Рассматривая эту группу заболеваний, можно отметить, что все они связаны с нарушениями в работе эндокринной системы, вызванными воздействием стрессовых факторов. Однако не­обходимо отметить, что в настоящее время не­известны эндокринные нарушения, которые были бы специфичны для больных с данным психическим расстройством.
Физиологическая реакция на стресс
Симпатоадреналовая система связывает голов­ной мозг с другими органами. При активации этой системы соответствующие эффекты раз­виваются в течение нескольких секунд, тогда как для адекватного ответа других частей эн-

Стресс и тревожно-депрессивные синдромы - В. E. PearsonMurphy

докринной системы иногда требуются минуты или даже часы. Обычно стимуляция симпато-адреналовой системы приводит к выбросу в кровь как адреналина, так и норадреналина. Однако считается, что при психологическом напряжении, связанном со страхом или трево­гой, выброс адреналина преобладает.
Согласно теории Г. Селье, при любом стрессо­вом воздействии на организм (ожог, физиче­ская нагрузка, психоэмоциональное напряже­ние во время экзамена) в нем развивается сте­реотипная приспособительная реакция. Во время стресса усиливается .секреция кортико-тропин-релизинг фактора (КРФ, кортиколибе-рина), который стимулирует выброс в кровь адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ синтезируется из предшественника проопиоме-ланокортина (ПОМК) и повышает синтез глю-кокортикоидных гормонов (кортизола) в коре надпочечников. Все эти изменения становятся заметны уже через несколько минут после воз­действия стресса (Рисунок 1).

Центры головного мозго
Лимбическая система   МИНДАЛЕВИДНОЕТЕЛО ГИППОКАМП

лируют активность гипоталамуса и гипофиза. Важную роль в работе гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы играют лимбиче-ские структуры и центры головного мозга, от­вечающие за высшую нервную деятельность. Одновременно в крови во время стресса снижа­ется концентрация соматотропного гормона и тестостерона.
Совокупность таких взаимосвязанных и после­довательно сменяющих друг друга изменений Г. Селье назвал "общим адаптационным син­дромом".4 Адаптационный синдром - это быст­рая стереотипная реакция организма в ответ на действие любого чрезвычайного раздражи­теля, который физиологически или психологи­чески воспринимается как опасный или угро­жающий. Выброс гормонов в кровь позволяет нам быстро адаптироваться к изменившимся внешним условиям, однако при этом подавля­ются некоторые другие физиологические функции (рост, половая активность). Во время стресса эти функции не играют жизненно важ­ной роли, но они необходимы для нормально­го развития человека.
В последнее время пристальное внимание ис­следователей стал привлекать еще один аспект психофизиологического ответа на стресс. Так, оказалось, что некоторые психологические фак­торы могут регулировать активность иммунной системы, от которой зависит устойчивость орга­низма к стрессу.5 6 Хорошо известно иммуносу-прессивное действие глюкокортикоидов, но нельзя исключить, что и другие гормоны спо­собны влиять на иммунные процессы. Наконец, показано, что синтез самих стероидных гормо­нов в определенной степени зависит от активно­сти иммунной системы.6
Доказательства важной роли стресса
в развитии психических расстройств
Приводит ли хронический стресс (т.е. длитель­ное стрессовое воздействие и реакция на него) к развитию психических расстройств? В каче­стве примера можно рассмотреть случаи "пси­хосоциальной" карликовости (см. выше). По­казано, что дефицит соматотропного гормона является одним из характерных проявлений стрессовой реакции, более того, уровень СТГ снижается на фоне введения высоких доз экзо­генных глюкокортикоидов. Следовательно, можно предполагать, что психические измене­ния обусловлены в данном случае определен­ными физическими нарушениями. Однако этот вывод противоречит данным о том, что при нормализации психосоциальной обстанов­ки все нарушения, как физические, так и пси­хические, быстро исчезают.
Наиболее убедительные доказательства взаи­мосвязи стрессовых реакций и психических расстройств были получены при изучении эн­докринологических нарушений у больных с большой депрессией. Так, у большинства боль­ных повышено содержание кортизола в крови, причем у половины из них уровень кортизола не снижается даже на фоне высоких доз декса-метазона (патологический дексаметазоновый тест). Связь стероидных гормонов с проявлени­ями депрессии подробно обсуждалась в недав­но опубликованном обзоре научных данных.7 Можно предположить, что у больных с депрес-

Стресс и тревожно депрессивные синдромы —BEPearsonMurphy

сией должен быть повышен уровень АКТГ, од­нако результаты последних исследований это­го не подтвердили,8 хотя и показано, что у больных с депрессией увеличена концентрация кортикотропин-релизинг фактора.9
Развитие психических расстройств может быть связано с постоянной, избыточной и не­адекватной (в силу нарушения механизмов об­ратной связи) реакцией организма на раздра­жители. В этом случае у больных с онкологи­ческими заболеваниями эндокринной системы должны чаще развиваться психические рас­стройства.
Так, у больных с феохромоцитомой (доброка­чественной опухолью мозгового слоя надпочеч­ников или дополнительной хромаффинной ткани) эпизодически происходит выброс в кровь большого количества адреналина и/или норадреналина, в результате чего развиваются приступы, практически не отличимые от при­ступов паники.10 После удаления опухоли при­ступы прекращаются.
Для больных с аденомой гипофиза (болезнь Кушинга) или опухолями надпочечников ха­рактерны определенные физические и биохи­мические изменения, известные как синдром Кушинга. Нередко у таких больных наблюда­ют симптомы депрессии, клинически не отли­чимые от проявлений большой депрессии." Более того, у части больных с синдромом Ку­шинга развивается психоз, а примерно у 10% - суицидальные мысли или намерения. Психи­ческие нарушения могут возникать как при опухоли гипофиза, так и надпочечников, одна­ко обусловлены они, по-видимому, гиперпро­дукцией глюкокортикоидов, а не АКТГ. Изве­стно, что при лечении высокими дозами кор-тикостероидов возможно развитие психоза, а повышение концентрации эндогенных глюко­кортикоидов нередко сопровождается депрес­сивным состоянием. Кроме того, при эндоген­ном синдроме Кушинга (вследствие опухоли гипофиза или надпочечников) снижена секре­ция тиреотропного гормона в ответ на тирео-тропин-релизинг фактор и соматотропного гор­мона в ответ на введение инсулина и развитие гипогликемии.10 У больных с депрессией, не имевших признаков синдрома Кушинга, эти фармакологические пробы приводят к анало­гичным результатам. Однако при синдроме Кушинга снижен уровень кортикотропин-ре­лизинг фактора, секреция которого ингибиру-ется высокой концентраций кортизола в крови (по принципу обратной связи). В отличие от больных с депрессией, введение КРФ лицам с синдромом Кушинга приводит к увеличению содержания АКТГ в крови.п Кроме того, при болезни Кушинга снижена секреция лютеини-зирующего гормона в ответ на введение люли-берина (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона) и не наблюдается подъема уровня пролактина во время сна.10
Гиперкортицизм и симптомы, характерные для болезни Кушинга, иногда развиваются при поражении более высоких структур головного мозга, например, при продуцирующей КРФ ганглиоцитоме.12 Однако в большинстве случа­ев болезнь Кушинга обусловлена именно аде­номой гипофиза, и при лечении таких боль­ных эффективно удаление опухоли хирургиче­ским путем.

В некоторых случаях для лечения болезни Ку­шинга используют антагонист серотонина ци-прогептадин, но после отмены препарата мо­жет быстро развиться рецидив заболевания. Метирапон, блокирующий превращение 11-де-зоксикортизола в кортизол и повышающий концентрацию дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола в крови, малоэффективен при болезни Кушинга. Более действенный способ лечения таких больных - назначение аминоглутетимида или кетоконазола. Эти пре­параты действуют на многие ранние этапы ме­таболизма стероидных гормонов, в том числе -на превращение холестерина в прегненолон.13 Таким образом, выброс гормонов во время стресса может приводить к психологическим нарушениям, которые будут напоминать сим­птомы некоторых психических расстройств. После хирургического удаления гормонально-активной опухоли или медикаментозном сни­жении уровня гормонов в крови вся психопа­тологическая симптоматика обычно исчезает.
Экспериментальные модели стресса на животных
Какова истинная связь между стрессом и раз­витием тревожных или депрессивных рас­стройств? Для ответа на этот вопрос было раз­работано несколько экспериментальных моде­лей стресса на животных. Одна из первых мо­делей депрессии была основана на данных о том, что у многих больных с артериальной ги-пертензией на фоне приема резерпина развива-, лись депрессивные симптомы. Кроме того, при * создании экспериментальных моделей широко используются методы разлучения, приобретен­ной беспомощности или хронического стресса (воздействие множественных стрессовых фак­торов в течение длительного времени). Однако эти модели неспособны адекватно отразить особенности депрессивных состояний у людей.
Современные теории развития большой депрессии
В настоящее время существует несколько ги­потез механизмов депрессии. Banki, Nemeroff и соавторы9 полагают, что в развитии депрес­сии важную роль играет кортикотропин-рели­зинг фактор. По мнению этих авторов, депрес­сия связана с гиперпродукцией КРФ, усилени­ем секреции АКТГ и повышением концентра­ции кортикостероидов в крови. Однако под­твердить или опровергнуть эту гипотезу доста­точно сложно, т.к. неизвестно, повышается ли концентрация АКТГ в крови больных с депрес­сией (даже если уровень АКТГ измерять каж­дые 1-2 мин в течение 3 часов).8 В единствен­ном исследовании, где показано, что уровень АКТГ у больных с депрессией повышен, были использованы неспецифические методы оцен­ки. По. результатам этой работы, уровень АКТГ оказался в целом значительно выше нормальных значений, и нельзя исключить, что в данном случае авторы измеряли не кон­центрацию АКТГ, а содержание в крови АКТГ-подобного фактора.7
Помимо этого, существуют гипотезы, связыва­ющие развитие депрессии с низким уровнем норадреналина или моноаминов (дефицит но­радреналина и/или серотонина), гиперчувстви-

Стресс и тревожно-депрессивные синдромы - В. Е. PearsonMurphy

тельностью бета-адренергических рецепторов, увеличением чувствительности пресинаптиче-ских и снижением чувствительности постси-наптических альфа-2-адренорецепторов, а так­же с нарушением механизмов регуляции од­ной или нескольких нейромедиаторных систем организма.14
Peiffer с соавторами 15 полагают, что на фоне приема антидепрессантов увеличивается коли­чество глюкокортикоидных рецепторов и, сле­довательно, повышается чувствительность ме­ханизмов обратной связи. Это предположение подтверждают   результаты   исследования Sapolsky с коллегами,16 которые показали, что при хроническом стрессе уменьшается количе­ство глюкокортикоидных рецепторов в некото­рых отделах головного мозга.
Лечение
Какое значение могут иметь эти данные для лечения больных с депрессией? За последние 30. лет было создано большое количество пре-паратов-антидепрессантов, однако ни один из них» не обладает такой эффективностью, как электросудорожная терапия. Большинство трициклических антидепрессантов и ингиби­торов МАО эффективны только у двух третей больных, кроме того, на фоне приема этих пре­паратов часто развиваются побочные реакции. Даже новейшие ингибиторы обратного захвата серотонина эффективны не у всех больных, хо­тя они и вызывают менее выраженные побоч­ные реакции. Добиться ремиссии у больных, плохо поддающихся лечению, иногда позволя­ет сочетанное назначение препаоатов лития.17 В работе, опубликованной в 19о0 г., Г. Селье отмечал: "Особого внимания заслуживает ме­ханизм действия неспецифических методов ле­чения, особенно - электросудорожной терапии. Результаты ряда исследований указывают, что высокая терапевтическая эффективность этих неспецифических методов обусловлена, в ос­новном, стимуляцией секреции эндогенного АКТГ и нормализацией функции коры надпо­чечников".4 Известно, что во время и после

электросудорожнои терапии действительно на­блюдается изменение ряда эндокринных пара­метров, в том числе усиление секреции АКТГ, кортизола, окситоцина, вазопрессина, пролак-тина, катехоламинов, дофамина и р-эндорфи-на, но не соматотропного гормона или ТТГ.18 К сожалению, этот инвазивный метод лечения также далеко не совершенен и нередко сопро­вождается выраженными побочными эффекта­ми, например потерей памяти.
Как отмечалось выше, при лечении больных с синдромом Кушинга эффективны препараты, блокирующие синтез стероидных гормонов.7 Кроме того, эндокринные нарушения при син­дроме Кушинга и большой депрессии во мно­гом схожи и связаны, в основном, с избыточ­ным уровнем кортикостероидов. Учитывая эти данные, мы использовали ингибиторы синтеза кортикостероидов для лечения 20 больных, страдающих большой депрессией, рефрактор­ной к антидепрессантам.13'19'20 Из 17 больных, получивших лечение, у 11 наступила ремиссия разной степени выраженности. Так, у 8 боль­ных симптомы депрессии отсутствовали в тече­ние последующих 2 месяцев или более, а у 4 больных - в течение 2 лет и более. Возможно, что на фоне лечения снижается содержание стероидов в лимбических структурах (это отно­сится не только к глюкокортикоидам, но и к другим стероидным гормонам надпочечников, также способным влиять на активность струк­тур головного мозга).18'7 Все это может приво­дить к увеличению количества глюкокортико­идных рецепторов и снижению активности ги-поталамо-гипофизарной системы (по принципу обратной связи). Подтверждением этой гипоте­зы служат предварительные данные по исполь­зованию антагониста глюкокортикоидных ре­цепторов RU 486 для лечения *4 ТОльных с большой депрессией, рефракторной к дейст­вию антидепрессантов (Murphy et al, неопубли­кованные данные). Таким образом, регулиро­вание уровня и чувствительности глюкокорти­коидных рецепторов может быть одним из важных направлений исследований, которые предполагается провести в ближайшее время.

ЛИТЕРАТУРА
1. Selye H. Stress in health and disease. Butterworth Inc. 1976.
2. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed, revised. American Psychiatric Association, Washington, DC; 1987.
3. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neural Neurosurg Psychiatry. 1960; 23: 55-62.
4. Selye H. The Physiology and Pathology of Exposure to Stress. Montreal, Canada: Acta Inc; 1950.
5. Bateman A, Singh A, Krai T, et al. The immunohypothalamic-pitu-itary-adrenal axis. Endocrinol Rev. 1989; 10: 92-112.
6. Whitcomb RW, Unehan WM, Wahl LM, Knazek RA. Monocytes stimulate cortisol production by cultured human adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 33-38.
7. Murphy ВЕР. Steroids and depression. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 38: 537-559.
8. Cairns M, Goodman BM, Lent SJ, et al. High intensity venous sam­pling of plasma ACTH: preliminary observations in normal and depressed subjects. Proceedings of the XXIIIrd Annual Meeting of the International Society of Psychoneuroendocrinology, Madison, WI, Aug 16-20, 1992: 72.
9. Banki CM, Bissette G, Arato M, O'Connor L, Nemeroff CB. Cerebrospinal fluid corticotropinreleasing factor-like immunoreactivity in depression and schizophrenia. Am J Psychiatry. 1987; 144: 873-877.
10. Bondy PK. Disorders of the adrenal cortex. Chapter 22 in Williams' Textbook of Endocrinology. JD Wilson, DW Foster, eds. WB Saunders Co; 1985: 861-862.
11. Gold PW, Loriaux DL, Roy A, et al. Responses to corticotropin­releasing hormone in the hypercortisolism of depression and Cushing's disease. N Engi J Med. 1986; 314: 1329-1335.
12. Asa SL, Kovacs К, Tindall GT, Barrow DL, Horvath E, Takef Y. CRF-producing hypothalamic gangliocytoma associated with pituitary

corticotrophic cell hyperplasia: evidence for a hypothalamic etiology of Cushing's disease. Program of the 65th Annual Meeting of the Endocrine Society, San Antonio, Tx, June 8-10, 1983. № 441, p 191.
13. Murphy ВЕР. Treatment of major depression with steroid suppres-sive drugs. / Steroid Biochem. Mol Biol. 1991; 39: 239-244.
14. Nair NPV, Sharma M. Neurochemical and receptor theories of depression. Psychlatr J Univ Ottawa. 1989; 14; 328-341. ' .
15. Peiffer A, Veilleux S, Barden N. Antidepressant and other cen­trally acting drugs regulate glucocorticoid receptor messenger RNA levels in rat brain. Psychoneuroendocrinology. 1991; 16: 505-515.
16. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS. Stress down-regulates corti-costerone receptors in a sitespecific manner in the brain. Endocrinology. 1984; 114: 287-292.
17. de Montigny С, Chaput Y, Blier P. Lithium augmentation of anti-depressant treatments: evidence tor the involvement of the 5-HT sys­tem? In: Briley M, Filion G, eds. New Concepts in Depression. London:
MacMillan Press; 1988.
18. Whalley LJ, Eagles JM, Bowler GNR et al. Selective effects of ЕСТ on hypothalamic-pituitary activity. Psychol Med. 1987; 17; 319-328.
19. Murphy ВЕР, Dhar V, Ghadirian AM, Chouinard G, Keller R. Response to steroid suppression in major depression resistant 4o anti-depressant therapy. J Clin Psychopharmacol. 1991; 11: 121-126.
20. Murphy ВЕР, Dhar V, Ghadirian AM, Fillpini D, Keller R, Chouinard G. Endocrine and psychiatric responses to inhibitors of steroid biosynthesis in patients with antidepressant-resistant major depression. Proceedings of the XXIIIrd Annual Meeting of the International Society of Psychoneuroendocrinology, Madison, WI, Aug 16-20. 1992.

Стресс и тревожно-депрессивные синдромы — В. E. Pearson Murphy

ревога и депрессии - на симптомы этих психических расстройств чаще всего предъявляют жалобы больные на приеме у врачей общей практике и в психиатрических стационарах. Goldberg и Huxley (1992) устано­вили, что депрессивные состояния и тревож­ные расстройства составляют около 90% от всех психических заболеваний, встречающих­ся в популяции, причем депрессия является наиболее часто диагностируемым психическим нарушением. Около четверти всех консульта­ций врачей общей практики в течение года связаны с психическими расстройствами, сре­ди которых ведущее место занимают депрес­сии и тревожные состояния. Свыше 50% на­правлений в психиатрические стационары так­же обусловлены депрессией и тревожными расстройствами.
При данных психических расстройствах мо­жет успешно применяться лекарственная тера­пия, которая эффективна примерно в 80% слу­чаев. Тем не менее, следующие проблемы тера­пии остаются нерешенными:
• значительное количество больных устойчи­во к лекарственной терапии;
• несмотря на продолжение приема антиде-прессантов, остается риск развития рециди­ва: в течение года возврат симптомов забо­левания отмечался у 36% больных, полу­чавших медикаментозное лечение (Keller and Shapiro, 1981) и в течение последую­щих двух лет - у 34-57% больных (Prien and Kupfer, 1986);
• многим больным противопоказан прием психотропных препаратов в связи с наличи­ем определенных соматических заболева­ний. Часто больные просто отказываются принимать препараты, особенно анксиоли-тики, объясняя это боязнью развития при­выкания.
Все вышеперечисленные факты, повышенный риск суицида (особенно при депрессивных со­стояниях) и экономический ущерб, обуслов­

ленный потерей трудоспособности, еще раз убеждают нас в необходимости дополнить наш терапевтический арсенал самыми эффектив­ными методами лечения депрессии и тревож­ных расстройств. Описанная в следующих раз­делах когнитивная терапия является психоте­рапевтическим методом с достоверно доказан­ной эффективностью. Когнитивный подход мо­жет использоваться в качестве альтернативной терапии или в дополнение к медикаментозно­му лечению.
Когнитивная теория эмоциональных расстройств
Когнитивная теория была разработана на осно­ве теоретических подходов и представлений о мышлении, эмоциях и поведении человека. Чтобы понять логику когнитивной терапии, необходимо ознакомиться с ее основными по­нятиями и эмпирическим обоснованием.
Когнитивная теория (Beck, 1967, 1976) основа­на на модели обработки информации, предло­женной экспериментальной познавательной (когнитивной) психологией. Теория обработки информации часто использует в качестве моде­ли сравнения компьютер. В соответствии с этой теорией, наиболее полного адекватного понимания психической деятельности челове­ка можно достичь, учитывая, как обрабатыва­ется и используется информация, поступаю­щая из внешних (окружающий мир) и внут­ренних (мысли, чувства, физические ощуще­ния) источников. Таким образом, человек рас­сматривается как некая система, активно включенная в процессы отбора, трансформа­ции, кодировки, хранения, возврата и обработ­ки информации.
При эмоциональных расстройствах данный процесс переработки информации искажается. На Рисунке 1 схематично представлена модель переработки информации и процесс развития депрессии.

Когнитивная психотерапия при тревожных расстройствах и депрессии — IMBlackburn

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

На данном рисунке когнитивная структура представлена как комплекс представлений че­ловека о собственной личности и окружающем мире, полученный на основе предыдущего опыта. Когнитивное содержание включает в себя основные убеждения, позиции или схемы, которые могут способствовать усилению чувст­ва уязвимости, беззащитности и приводить к развитию депрессии или тревожных состоя­ний. В качестве начальной стадии неверного алгоритма (первичная неправильно адаптиро­ванная или дезадаптированная схема) высту­пают собственные мысли типа "Я недостоин быть любимым. У меня отсутствуют необходи­мые для этого качества". Данная схема явля­ется безусловной, представления человека о себе самом преломлены через призму данного утверждения, но не выражаются в его словах и поступках. Следующая стадия (вторичная схема): "Даже если меня никто не любит, жизнь не так уж плоха, и стоит того, чтобы жить". Данный этап уже не столь однозначен, и преобладание нормальных путей обработки ^информации оставляет человеку возможность почувствовать себя счастливым.

Рисунок 1. Модель переработки информации и депрессия.
Эти алгоритмы могут оставаться в неактив­ном, "дремлющем" состоянии, что, по когни­тивной теории эмоциональных расстройств, обуславливает периоды ремиссии. Однако оп­ределенные обстоятельства или ситуации мо­гут служить причиной, активизирующей меха­низмы развития депрессии и тревожных состо­яний. Однажды активизированная схема начи­нает без разбора применяться в следующих и следующих ситуациях. Как отображено на Ри­сунке 1, эти дисфункциональные схемы преж­де всего поддерживаются различными тенден­циозными взглядами и предубеждениями. Ес­ли поступающая информация хоть в какой-то мере может быть интерпретирована как тре­вожная или подавляющая, это приводит к ис­кажениям переработки информации.
Таким образом, при депрессии содержание мыслей или конечных когниций будет вклю­чать:
• негативное отношение к самому себе;
• негативное отношение к миру;
• негативное отношение к окружающим. При тревожных расстройствах вместо дан­ной негативной когнитивной триады наблюда­ется тревожная когнитивная триада:
® человек считает себя уязвимым и беззащит­ным;
• окружающий мир представляется ему вра­ждебным;
в будущее кажется непредсказуемым и угро­жающим.
Последующие настроение и поведение вполне соответствуют этим интерпретациям, или так называемым "автоматическим (непроизволь­ным) мыслям". Данные мысли обозначены как автоматические, так как их можно рассматри­вать как привычку или рефлекс данного инди­видуума, возникающие в ответ на определен­ные ситуации. Эти мысли могут быть созна­тельными, полусознательными или бессозна­тельными и являются основным объектом рабо­ты для когнитивной терапии. Двойные стрелки на схеме указывают, что, будучи однажды за­действованными, паттерны-, подавленного или тревожного настроения и поведения фиксиру­ются в сознании. Существующий механизм об­ратной связи, возможно, функционирующий посредством ассоциативных сетей головного мозга, способствует активации памяти о подав­ленном или тревожном состоянии. Затем акти­визируются депрессогенные и анксиогенные схемы, процесс переработки информации все более искажается, мысли и настроение приоб­ретают все более и более подавленный или тре­вожный оттенок. В соответствии с когнитивной теорией, этот порочный цикл объясняет, каким образом определенные обстоятельства способст­вуют развитию или поддержанию депрессивно­го или тревожного состояния.
Beck (1987) вполне справедливо настаивает на том, что когнитивные теории не противоречат биологическим. Когнитивные и биологические симптомы в целом можно рассматривать как две стороны, образующие один и тот же угол. С точки зрения Beck, когнитивные теории мо­гут считаться приоритетными только в отноше­нии одного типа депрессивных состояний: уни­полярной, неэндогенной, ситуативной (реак­тивной) депрессии. Beck также указывает на два личностных фактора, определяющих имен-

Когнитивная психотерапия при тревожных расстройствах и депрессии — I. М. Bluckburn

но те стрессовые ситуации, которые запускают дисфункциональные схемы переработки ин­формации. Это "социотрофия" (конформность) и "автономия". Социотрофия характерна для людей, которые придают огромное значение "хорошим отношениям с окружающими, кон­центрируясь на приятии, близости, поддержке, охотно подчиняются". Другая личностная ха­рактеристика - автономия - свойственна лю­дям, которые дорожат "независимостью, само­стоятельностью, возможностью выбора, собст­венными достижениями и целостностью своей личности, не выносят психологического давле­ния" (Beck и соавт, 1983). Таким образом, ес­ли негативный характер мыслей и ошибки в процессе переработки информации наблюдают­ся при всех типах депрессии и являются ее симптомами, причинно-следственная модель указывает на различные типы личности, спе­цифические схемы и соответствующие стрессо­вые факторы, применимые только в случае си­туативной, непсихотической униполярной де­прессии.
Экспериментальное обоснование когнитивного подхода
Многие исследования подтверждают эффек­тивность когнитивной терапии при лечении депрессии (Haaga и соавт, 1991), тревожных состояний и панических расстройств (Mogg и соавт, 1991; Blackburn и Davidson, 1990). Как показано в проведенных исследованиях, боль­ные в депрессивном состоянии, по сравнению с больными другими психическими расстрой­ствами и контрольными группами, демонстри­руют более негативное содержание мыслей, безнадежность и более выраженные депрессо-генные схемы. Процесс переработки информа­ции у таких больных более искажен, а их по­ведение соответствует общему негативному на­строю. У больных с тревожными расстройства­ми отмечаются мысли и мысленные образы, наполненные ощущениями собственной безза­щитности, неадекватности, потери самоконт­роля, собственной ущербности в глазах обще­ства (страх быть высмеянным), болезни, физи­ческом вреде и смерти. При панических рас­стройствах больные, как правило, подвержены размышлениям о грозящих им физическом ущербе или повреждениях. Для таких боль­ных особенно характерны нарушения воспри­ятия, когда внимание концентрируется преи­мущественно на якобы угрожающих факто­рах, причем так, как обычно не бывает у здо­ровых людей. Более подробную информацию можно найти в обзорных статьях, на которые мы ссылались выше.
Эффективность терапии, разработанной на ос­нове теоретических построений, конечно, не может рассматриваться как абсолютное дока­зательство истинности данной теории. И все же - если какая-либо теория способна подска­зать эффективный терапевтический подход, то, по крайней мере, можно говорить о ее эв­ристической состоятельности.
Эффективность когнитивной терапии анализи­ровалась во многих исследованиях при лече­нии больных с депрессивными расстройствами и, в меньшей мере, больных с паническими расстройствами. Было показано, что когнитив­

ный подход является эффективным терапевти­ческим методом. Следующий раздел статьи по­священ описанию этих исследований и основ­ных терапевтических методов.
Эффективность терапии
Опубликовано довольно много обзоров контро­лируемых исследований эффективности когни­тивной терапии (например, Blackburn, 1988;
Dobson, 1989). Как было показано, когнитив­ная терапия по своей эффективности не усту­пает лекарственной. Многие исследования да­же указывают на то, что когнитивный подход более эффективен, нежели медикаментозное лечение. Если учесть, что во всех проведенных исследованиях антидепрессанты одного или другого типов применялись в стандартных те­рапевтических дозах, то полученные данные имеют огромное значение для психотерапии. Dobson (1984) провел сравнительный обзор 28 контролируемых клинических исследований эффективности различных терапевтических подходов при лечении депрессии. Он устано­вил, что состояние больных, получавших ког­нитивную терапию, в среднем было лучше по сравнению с 70% больных, получавших меди­каментозное лечение. По сравнению с "очеред­никами" (контрольными группами, не полу­чавшими никакого вида лечения), пациенты, получавшие когнитивную терапию, чувствова­ли себя лучше, чем 98% лиц из контрольных групп. Также было установлено, что у боль­ных, получавших когнитивную терапию, ис­ход заболевания в среднем был более позитив­ным, чем у 67% больных, получавших бихеви-оральную терапию. Как уже упоминалось ра­нее, на фоне отсутствия устойчивости к лекар­ственной терапии остается нерешенной проб- »i лема высокой частоты развития рецидивов. В связи с этим весьма актуальным является воп­рос долгосрочной эффективности лечения. Изучению данного аспекта посвящено 6 иссле­дований (см. Blackburn and Davidson, 1990;
Shea и соавт, 1992), в которых анализировали продолжительность эффекта когнитивной те­рапии по сравнению с лекарственной терапией антидепрессантами.
Результаты этих исследований свидетельству­ют о том, что применение когнитивной психо­терапии снижает риск развития рецидивов де­прессии. Однако более строго контролируемые исследования данного аспекта пока не прово­дились. Таким образом, можно заключить, что когнитивная психотерапия позволяет больным разработать механизм "совпадающего поведе­ния" (coping), позволяющий добиваться про­должительной ремиссии. Пока неясно, обусло­влен ли данный эффект длительными измене­ниями когнитивного статуса и основных лич­ностных позиций, что, таким образом, преры­вает схему развития депрессии.
Опубликовано несколько работ, описывающих контролируемые исследования эффективности когнитивной психотерапии при лечении тре­вожных расстройств (Blackburn and Davidson, 1990). И контролируемые, и неконтролируе­мые исследования (сравнительно с терапией производными бензодиазепама и/или конт­рольной группой) показали, что когнитивные методы в комбинации с бихевиоральными эф-

Когнитивная психотерапия при тревожных расстройствах и депрессии — I.-M. Blackburn

фективны при лечении генерализованных тре­вожных расстройств и панических расстрой­ствах. В последнее время появляется все боль­ше данных, свидетельствующих о развитии привыкания к производным бензодиазепама. В связи с этим фактом описанные выше резуль­таты применения немедикаментозных методов лечения представляют собой особый интерес.
Методы когнитивной терапии
Когнитивная терапия является видом непро­должительной психотерапии, проводимой за 20-25 занятий в течение трех-четырех меся­цев. В настоящее время опубликовано несколь­ко работ, посвященных данному виду психоте­рапии (Beck и соавт, 1979; Beck and Emery, 1985; Hawton и соавт, 1989; Blackburn и Davidson, 1990), а также пособия самопомощи для непрофессионалов (Blackburn, 1987). Ког­нитивная терапия разработана на основе теоре­тических представлений о различных уровнях переработки информации. Когнитивный под­ход не является готовым набором техник, те­рапевт обязан иметь достаточный опыт, зна­ния и качества, необходимые для успешного лечения - теплое отношение к пациенту, пони­мание, искренность. Врач также должен уметь концептуализировать каждый индивидуаль­ный случай в рамках когнитивной теории и со­ответственно адаптировать свои методы. Це­лью как бихевиоральной, так и когнитивной терапии является не только помочь разрабо-
Кратков описание 20-25 занятий в течение 3-4 ^сяцев Каждое занятие проводится в соответствии с планом, составленным терапевтом совместно с пациентом
Проблемы ориентации 'здесь и теперь'Цель терапии - выявить проблемное поведение, ситуативные проблемы, ключевые автоматические мысли и основные схемы Последнее используется только в качестве примеров, вспомогательного инструмента, чтобы объяснить проблемы поведения, понять характерные проблемные ситуации и обозначить возможные задействованные схемы и внутренние позиции
Сотрудничество Пациент и психотерапевт вместе обсуждают, как бороться с проблемой, пытаются определить дисфункциональные паттерны мышления и найти им альтернативы Токая модель - это сотрудничество двух ученых, работающих в одной сфере деятельности
Стиль терапии Хотя психотерапевт всегда занимает активную директивную позицию, но основной стиль терапии - мягкий опрос, так называемые Сократовские наводящие вопросы Мягкий опрос более способствует прояснению проблем и поиску путей их решения по сравнению с разговорами и предписаниями
Домашняя работа пациента Терапевт и пациент обсуждают проблему, на основе проведенного обсуждения совместно ставят задачу, например, опробовать новый способ поведения, выявить непроизвольные мысли, возникакхцие в определенных ситуациях, начать поиск альтернативных путей интерпретации Назначаемые пациенту домашние задания служат связующим звеном между основными занятиями и обеспечивают      непрерывность терапевтического процесса Выполнение домашней работы также способствует развитию самоконтроля и умению работать в сотрудничестве

тать пациенту альтернативный паттерн пове­дения, но и изменить его отношение к самому себе, к окружающему миру, к собственному будущему. Особенно эффективны бихевиораль-ные методы в отношении таких когниций, как чувство самоконтроля, совладания с собой (coping) и осознание эффективности собствен­ной деятельности (self-efficacy). К таким мето­дам относятся, например, техника релакса­ции, методы решения проблем и самоприня­тие.
Таблица 1 описывает основные характеристи­ки когнитивной терапии.
Терапия проводится в несколько этапов. Пер­вый этап обычно касается проблем поведения (сниженная активность, отсутствие мышечного тонуса). Затем начинается анализ и целенапра­вленное изменение так называемых автомати­ческих, непроизвольно возникающих мыслей, которые сопровождают подавленное настрое­ние и неадекватное поведение (например: "Я выставляю себя дураком", "Я близок в полно­му краху", "Я беспомощен", "Меня никто не любит"). На заключительной стадии обознача­ют внутренние позиции и схемы, лежащие в основе прогрессии ощущения беззащитности вплоть до депрессии и тревожных расстройств, и помогают пациенту изменить их.
Основные примеры представлены на Рисунке 1. Другими типичными при депрессии мыслями могут быть следующие умозаключения: "Если я не добиваюсь успеха во всем, что я делаю, я никчемный и бесполезный человек", "Просить о помощи - показать свою слабость", при тре­вожных расстройствах: "Если я позволю себе расслабиться, произойдет что-то ужасное", "Меня мучает тревога, я могу потерять конт­роль над собой и сойти с ума". '
Кто может проводить когнитивную психотерапию
В принципе, когнитивную терапию больным с депрессиями и тревожными расстройствами могут проводить любые профессиональные ме­дицинские работники, в том числе медсестры и санитары психиатрических стационаров, со­циальные работники, врачи общей практики, а также психологи и психиатры. Кроме того, необходимо иметь хорошие знания в области психопатологии, опыт работы с психотерапев­тическими методами, глубокое понимание ког­нитивных теорий, опыт практической когни­тивной психотерапии под руководством опыт­ного специалиста.
Выводы
Когнитивный подход при лечении депрессии и тревожных состояний основан на теоретиче­ских предпосылках, дополненных эмпириче­ским обоснованием. Когнитивная теория по­стоянно совершенствуется, учитывая результа­ты проводимых исследований. Различные кли­нические контролируемые исследования • про­демонстрировали эффективность когнитивной теории в отношении униполярной непсихоти-ческой депрессии с наличием или отсутствием эндогенной симптоматики. Меньшее количест­во исследований посвящено проблеме лечения тревожных расстройств. Результаты этих ис­следований указывают на эффективность ког-

Когнитивная психотерапия при тревожных расстройствах и депрессии - 1. М. Blackburn

нитивной терапии при тревожных расстрой­ствах при наличии или отсутствии панических реакций. Однако основные перспективы ког­нитивного подхода связывают не столько с его эффективностью, сколько с возможным сни­жением частоты развития рецидивов, ведь,

как известно, проблема достижения продол­жительной ремиссии до сих пор не решена. К сожалению, эти надежды пока основаны толь­ко на результатах недостаточно строго контро­лируемых исследований.

ЛИТЕРАТУРА
1. Beck AT. Depression: Clinical. Experimental and Theoretical Aspects. New York: Hoeber; 1967.
2. Beck AT. Cognitive Therapy and the Emotional Disorders. New York: International Universities Press; 1976.
3. Beck AT. Cognitive models of depression. J Cognitive Psychother. 1987; 1: 5-37.
4. Beck AT, Epstein N, Harrison R. Cognitions, attitudes and per­sonality dimensions depression. Br J Cognitive Psychoter. 1983;
1: 1-11.
5. Beck AT, Rush AJ, Shaw BF, Emery G. Cognitive Therapy of Depression. New York: Guilfold Press; 1979.
6. Beck AT, Emery G. Anxiety Disorder and Phobias: A Cognitive Perspective. New York: Basic Books; 1985.
7. Blackburn IM, Davidson KM. Cognitive Therapy for Depression and Anxiety. A Practitioner's Guide. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1990.               „
8. Blackburn IM. Coping with Depression 1987. Edinburgh: W. and R. Chambers Ltd; 1987.
9. Blackburn IM. An Appraisal of Comparative Trials of Cognitive Therapy. In: Perris C, Blackburn IM, Perns H, eds. Heidelberg:
Springer Verlag; 1988.

10. Dobson KS. A mete-analysis of the efficacy of cognitive ther­apy for depression. J Consult Clin Psychol. 1989; 57: 414-419. .11. Goldberg D, Huxley P. Common Mental Disorders. A Bio-social Model. London: Routledge; 1992.
12. Haaga DA, Dyck M, Ernst D. Empirical status of cognitive theory of depression. Psychol Bull. 1991; 110: 215-236.
13. Hawton K, Salkovskis PM, Kirk J, dark DM. Cognitive Behaviour Therapy for Psychiatric Problems^ A Practical Guide. Oxford: Oxford University Press; 1989.
14. Keller MB, Shapiro RW. Major depressive disorder: initial results from a one year prospective, naturalistic follow-up study. J Nerv Mvnt Dis. 1981; 169: 761-768.
15. Mogg К, Matthews A, May J, Grove M, Eysenck M, Weinman J. Assessment of cognitive bias in anxiety and depression using a colour perception task. Cognition Emotion. 1991; 5: 221-238.
16. Prien RF, Kupter DJ. Continuation drug therapy for major depressive episodes: how long should it be maintained? Am J Psychiatry. 1986; 143: 18-23.
17. Shea MT, Elkin I, Imber SD, et al. Cause of depressive symp­toms over follow-up. ArchGenPsychiatry. 1992; 49: 782-787.

Несомненно, да, учитывая современные нозологические подходы к диагностике психических заболеваний. В настоящее время у нас просто нет других ясных и однозначных критериев психических рас­стройств, в основе которых лежали бы концептуальные представления об этио­логии и патогенезе этих заболеваний. Следовательно, только результаты краткосрочных и долгосрочных клиниче­ских исследований, а также анализ эф­фективности различных антидепрессивных средств позволя­ют нам вычленить определенные синдромы, имеющие прак тическое или теоретическое значение. Например, врачи об щей практики нередко наблюдают больных, у которых в дан­ный момент преобладают симптомы тревожного невроза или другого тревожного расстройства, но при этом все пер­вичные нарушения (когнитивные функции, данные анамне за, нарушения сна, а также длительность симптоматики) указывают на то, что основным заболеванием является де­прессия. Лечение в этом случае должно быть направлено на устранение именно депрессии, и, пока это заболевание оста­ется недиагностированным, едва ли можно рассчитывать на улучшение состояния больного. В современной психиатриче­

ской практике терапия больных с депрессией и некоторыми формами тревожных расстройств (паническим расстрой­ством, устойчивыми страхами, простыми фобиями) во мно­гом одинакова. Показано, что при этих тревожных рас­стройствах эффективны антидепрессанты, более того, дозы препаратов, концентрация их в сыворотке крови, продолжи­тельность назначения и пр. оказываются такими же, как и при лечении больных с депрессией. Вопрос о тревожно-депрес­сивном синдроме как отдельной нозологической единице при­обретает особую важность, если учитывать, что проявле ния тревожности могут маскировать классические симпто­мы депрессии, приводя к ошибочным диагнозам и неэффек­тивному лечению. Я считаю, что возможная взаимосвязь тревожности и депрессии должна быть предметом будущих исследований, в которых биологам, клиницистам, психиат­рам и др. предстоит решить ряд сложных практических и научных проблем.

Bela BUDA,
Vice President of the Hungarian Psychiatric Society Scientific Director of the Institute of Atcohology Psychiatrist at the National Institute of Sports Medicine Head Department of Psychotherapy PO Box 3» 152S BUDAPEST
* '«•.

2 M. Maj, Италия

Термины "тревожность" и "депрессия" имеют несколько значений и нередко ис­пользуются для описания: 1) естествен­ных эмоциональных реакций на воздей­ствие стрессовых факторов; 2) клини­ческих симптомов, возникающих при различных психиатрических и непсихи­атрических состояниях; 3) симптомов, характерных для определенных психиче­ских расстройств; 4) как специфические диагностические критерии (" генерализо-ванное тревожное расстройство", "большая депрессия").

Для депрессивного синдрома характерны проявления тре­вожности, а при диагностике тревожных состояний в каче­стве одного из симптомов указывается подавленное настро­ение. Депрессивные и тревожные синдромы имеют много об­щих психических и соматических симптомов, на что одно значно указывает сравнение соответствующих пунктов шкал Гамильтона для оценки депрессии и тревожности.
Таким образом, концептуально-смысловые понятия тревож­ности и депрессии имеют много общего, что подтверждает­ся высокой сочетаемостью симптомов депрессии и тревож ности в повседневной клинической практике. Известно, что симптомы большой депрессии отмечаются у 2/3 больных с агорафобией и паническим расстройством, а у 38% больных, вместо предполагаемого диагноза тревожного расстройства, в дальнейшем диагностируют депрессию или смешанное тревожно-депрессивное расстройство.

Наиболее убедительные данные "единства" депрессии и тре­вожных расстройств были получены в ходе популяционно-эпидемиологических исследований, где показано, что в об­щей популяции встречаются, в основном, больные с сочета­нием симптомов тревожности и депрессии. Именно эти данные послужили основанием для выделения в МКБ-10 та­кой отдельной нозологической единицы, как "смешанное тревожно-депрессивное расстройство".
В настоящее время решается вопрос о включении тревожно-депрессивного расстройства в DSM-IV. Однако некоторые специалисты возражают против этого, указывая, что высо­кая распространенность "смешанного тревожно-депрессив­ного расстройства" в общей популяции может отражать недостаточную подготовленность врачей общей практики, слишком короткий период наблюдения и пр. Мне кажется, что это достаточно важный момент, который ставит под сомнение правомерность диагноза "смешанного тревожно-де­прессивного расстройства".
Более того, решения, которые предлагает оперативная группа по пересмотру DSM, также не лишены недостатков (проведение опытными клиницистами полевых исследова­ний для стандартизации диагностических критериев). Сов­ременные способы оценки и диагностические критерии мо­гут быть просто недостаточно чувствительны, и тогда слабо выраженное, "пограничное" патологическое состояние будет отброшено как "несуществующее".
Мапо MAJ
Professore Ordinario Institute di Psichiatna 11° Ateneff Facoita Medicina e Chirurgia Umversita di NAPOLE

Тревожно-депрессивное расстройство — отдельная нозологическая единив

3 G.E. Gamez, Филиппины

Да, и вот почему:
1. Высокая сочетаемость и распростра­ненность этих синдромов в клинической практике. Симптомы тревожности на­блюдаются у многих больных с большой депрессией. Для некоторых тревожных расстройств характерны биологические или психологические проявления депрес сии.
2. Выделение тревожно-депрессивного расстройства в качестве отдельной но­зологической единицы будет играть важную роль в выборе

тактики лечения больных, которые должны получать ан-тидепрессанты и транквилизаторы или другие лекарствен­ные средства, обладающие двойным эффектом. 3. Такой подход, несомненно, повлияет на дифференциаль­ную диагностику других психических и соматических забо­леваний, при которых могут наблюдаться симптомы тре­вожности и депрессии.
Gtlberto Е. GAMEZ, MD FPPA
Professor, Department of Neurology & Psychiatry Faculty of Medicine & Surgery University of Santo Tomas MANILA

4 D. Moussaoui, Марокко

Типологическое разграничение депрессив­ных состояний, сопровождающихся пси­хомоторной заторможенностью или воз­буждением, может иметь большое кли­ническое, терапевтическое и прогности­ческое значение. В связи с этим на воп­рос: "Является ли тревожно-депрессив­ное расстройство отдельной нозологиче­ской единицей?", следует ответить:

"Нет, но..."
1. Нет, потому что отсутствуют убе­дительные доказательства существования особой, "тревож­ной" формы депрессии. Симптомы тревожности нередко на­блюдают у больных с депрессией. Однако какой именно уро­вень тревоги должен соответствовать тревожной депрес­сии? Более того, хорошо известна высокая сочетаемость де­прессивных и тревожных расстройств (проявления тревож­ного расстройства наблюдают примерно у одной трети больных с депрессией). В настоящее время нет оснований разделять депрессивные состояния с учетом проводимой ме­дикаментозной терапии (при тревожной депрессии исполь­зуют антидепрессанты с седативными или анксиолитиче-скими свойствами, при преобладании симптомов психомо­торной заторможенности - антидепрессанты и психости­муляторы). Результаты клинических исследований, прове­

денных в середине 80-х годов, свидетельствуют об одинако­вой терапевтической эффективности имипрамина и бензо-диазепина у больных с генерализованным тревожным рас­стройством, принимавших эти препараты, в течение 8 ме­сяцев. С другой стороны, в настоящее время отсутствуют данные о том, что антидепрессанты одной определенной фармакологической группы более эффективны при лечении больных с тревожной депрессией.
2. Известно, что у больных с депрессией и высоким уровнем тревоги долгосрочный прогноз менее благоприятен (включая смертность), чем у лиц, страдающих депрессией, но не име­ющих выраженных признаков тревожного расстройства. Например, для больных с депрессией и выраженной тревож­ностью характерен более высокий риск самоубийства.
Таким образом, хотя тревожная депрессия не выделена в DSM-III-R или МКБ-10 как отдельная нозологическая еди­ница, практические врачи должны обращать особое внима­ние на больных с высоким уровнем тревоги, принимать все необходимые меры для снижения напряженности инугща-тельно оценивать наличие у таких больных суицидальных мыслей или намерений.
I>r Driss Moussaoui
Centre Psychiatnque Umversitaire Ibn Rochd Rue Tank Ibn Zlad CASABLANCA

5 G. Heinze, Мексика

Симптомы тревожности наблюдаются

практически у всех больных с депресси­ей. Для того чтобы провести дифферен­циальный диагноз между истинным тревожным расстройством и проявле­ниями тревожности у больных с депрес­сией, крайне важно правильно оценить тяжесть и продолжительность соот­ветствующих симптомов.
Я согласен с тем, что симптомы тре­вожности и депрессии часто сочетают­ся. Тревожное состояние характерно для большинства боль­ных с депрессией, получающих терапию амбулаторно или в условиях стационара.
Достаточно часто у больных не удается разделить прояв­ления тревожности и депрессии или определить последова­тельность развития симптомов. Высокая сочетаемость симптомов тревожности и депрессии, в какой-то мере, оп­равдывает выделение тревожно-депрессивного синдрома в са­мостоятельную нозологическую форму. Однако повторяю

еще раз, тщательная оценка выраженности и продолжи­тельности клинической симптоматики, а также анализ предшествующих эпизодов нередко позволяют разделить де­прессивные и тревожные состояния.
Тревожно-депрессивный синдром - это диагностическая ка­тегория, имеющая большое патофизиологическое и терапев­тическое значение. Высокая сочетаемость тревожных и аф­фективных расстройств должна учитываться при выборе краткосрочного и долгосрочного медикаментозного лечения. Новые нозологические системы классификации психических расстройств (DSM-III-R и МКБ-10) позволяют более точно разделять тревожные и депрессивные состояния, но это во­все не означает, что при истинной депрессии не может на­блюдаться высокого уровня тревоги.                   , "Тревожно-депрессивное расстройство" как отдельная нозо­логическая единица может быть диагностировано у доста­точно большого количества больных.
Prof Gerardo Heinze
Jefe de la Division de Investigaciones Cluiicas Institute Mexicano de Psiquiatna Aatiguo Camino a Xochimiico 101 MEXICO 22

6 С. Carbonell Masia, Испания

В основе классификации заболеваний мо­гут лежать принципы этиологии, пато­физиологии и симптоматики. Когда пер­вые два аспекта заболеваний остаются неизвестными, для их номенклатуры, и классификации используется характер­ная клиническая картина. Такой клини-ко-феноменологический подход позволя­ет выявить высокую сочетаемость тре­вожных и депрессивных состояний у больных, обращающихся к врачам общей практики. При тревожном расстройстве очень часто на­блюдается подавленное настроение, которое может быть следствием определенных ограничений и субъективных пере­живаний, испытываемых больным с высоким уровнем тре­воги. С другой стороны, депрессивные состояния нередко со­провождаются клиническими проявлениями тревожности, выраженность которых зависит от динамики симптомов аффективного расстройства. Однако эти примеры не отра­жают всех случаев, когда для клинической картины, заболе­вания характерно сочетание тревожных и депрессивных симптомов. Опыт, накопленный клиницистами за послед­ние годы, свидетельствует о существовании такой отдель­ной нозологической формы психических заболеваний, как смешанное тревожно-депрессивное расстройство. Смешан­ное тревожно-депрессивное расстройство может быть диаг­ностировано у больных, состояние которых не отвечает

всем критериям депрессии или тревожного расстройства, а патопсихологическая симптоматика слабо или умеренно выражена. Понятие "тревожная тимопатия", введенное LopezIbor в 1959 г. (1), тесно связано со смешанным тре­вожно-депрессивным расстройством, выделенным в МКВ-10 как отдельная нозологическая единица.
L. Ibor был первым, кто при лечении больных с дистимией с успехом использовал низкие дозы антидепрессантов.
Однако в настоящее время достаточно мало известно о ди­намике, характере наследования или эффективности меди­каментозной терапии смешанного тревожно-депрессивного расстройства. Неоднозначное отношение специалистов к возможности существования такой отдельной нозологиче­ской формы не позволяет включить смешанное тревожно-депрессивное расстройство в официальную номенклатуру психических болезней DSM-IV. Это психическое расстрой­ство, по-видимому, следует отнести к числу состояний, ко­торые только в будущем могут быть выделены в отдель­ные диагностические категории.
Carlos Carbonell Masia
Profesor Titular de Psiquiatria de la Universidad Complutense Hospital Clinico de San Carlos de la Faculdad de Medicina MADRID 3
1. Lopez Ibor JJ. La Angustia Vital. PazMontaluo: Madrid; 1959

Антидепрессант тианептин: новые перспективы в лечении аффективных расстройств
Dr Helene OLLAT
Ex-Chef de Clinique Assistante des Hopitaux de Pans

С момента открытия антидепрессивных свойств имипрамина и ингибиторов МАО прошло уже более 30 лет, и в настоящее время в арсенале врачей появилось много раз­личных антидепрессантов. Какими должны быть антидепрессанты нового поколения?
С клинической точки зрения новый антиде-прессант должен обладать определенными пре­имуществами: более высокой эффективностью в целом и/или у отдельных больных, более бы­стрым действием, более высокой переносимо­стью, уменьшение риска, связанного с передо­зировкой препарата, отсутствием взаимодейст­вия с другими лекарственными средствами, кратковременным и долговременным действи­ем. С точки зрения патофизиологии, новый ан-тидепрессант должен обладать свойствами, по­зволяющими ему максимально вписываться в нейробиологические механизмы аффективных расстройств или, поскольку эти механизмы до конца не изучены, обеспечивать новые подхо­ды в лечении депрессии.
Основная цель данного обзора клинических и фармакологических свойств тианептина - по­казать, что этот оригинальный трицикличе-ский антидепрессант бензодиазепинового ряда (Рисунок 1) удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к новым препаратам для лече­ния депрессии.
Клинические свойства тианептина
Эффективность тианептина при лечении больных с депрессивным синдромом (как с ме­ланхолией, так и без нее) и дистимическими расстройствами убедительно показана в ряде исследований, проведенных с применением до­статочно строгих методик и критериев: двой­ной слепой сравнительный метод исследования эффективности тианептина и известных анти­депрессантов, например, имипрамина или амитриптилина; включение в исследование больных в соответствии с требованиями DSM-III и при достижении пороговых значений оце­ночных шкал (например, не менее 20 баллов

по шкале депрессии Монтгомери-Осберг, MADRS); исключение случаев положительной реакции на плацебо; оценка эффективности лечения с применением общепринятых шкал, таких как шкалы Гамильтона для оценки уровня депрессии (HDRS), шкала депрессии Монтгомери-Осберг (MADRS), опросник кли­нических симптомов Хопкинса (HSCL) и т.д. с параллельной оценкой симптомов тревожно­сти (по шкале Гамильтона, HARS) и переноси­мости лечения (CHESS).
Эти исследования показали, что по быстроте достижения терапевтического эффекта и общей эффективности тианептин (в дозе 37,5 мг/день, разделенной на три приема по 12,5 мг) был близок к известным антидепрессантам. Напри­мер, после 6 недель лечения, общий балл по шкале MADRS снижался на 64% (по сравне­нию с 69% в случае лечения амитриптилином), при этом положительный результат лечения отмечен у 78% больных (для амитриптилина -
Рисунок 1. Структурная формула тианептина.

Тианептин - Н Ollat

тианептин

84% ).1-2 Однако по таким параметрам, как пе­реносимость, предупреждение рецидивов и оп­ределение терапевтического профиля, тианеп-тин заметно превосходил препарат сравнения. Хорошая переносимость тианептина, кото­рая предполагалась при изучении фармаколо­гических свойств препарата, была подтвержде­на в клинических исследованиях, в частности, не выявлено каких-либо клинических и элект­рофизиологических проявлений седативного действия и других психотонических эффектов тианептина. Препарат не обладает антихоли-нэргической активностью и не влияет на функ­циональные показатели сердечно-сосудистой системы и электрическую активность сердца. Он также не оказывает влияния на функцию эндокринной системы, системы крови, почек, печени и не вызывает сдвигов показателей ме­таболизма даже у пожилых больных, постоян­но принимающих препарата в течение года. Не отмечено появления каких-либо общих или психиатрических симптомов лекарственной зависимости после прекращения лечения, да­же у больных алкоголизмом и наркоманией. Побочные действия тианептина наблюдались редко и включали желудочно-кишечные рас­стройства (боли в области желудка, тошнота, нарушение функции толстого кишечника), го­ловокружение и головную боль. Контролируе­мые исследования подтвердили хорошую пере­носимость тианептина по сравнению с трицик-лическими антидепрессантами.3
Следует отметить, что во Франции за годы применения тианептина во врачебной практи­ке не зарегистрировано ни одного случая ис­пользования высоких доз этого препарата для совершения самоубийства и ни одного случая возникновения зависимости.
Антидепрессивный эффект тианептина прояв­ляется быстро и затем стабилизируется при длительном приеме препарата, что определяет низкую частоту рецидивов. Это было убедитель­но показано в многоцентровом исследовании у 380 больных с депрессией, из которых у 70% была диагностирована большая депрессия, а у 30% выявлены дистимические расстройства. Частота эпизодов была одинаковой у 70% боль­ных, при этом в 50% случаев предшествующее лечение антидепрессантами было неэффектив­ным. Больные в течение года получали тианеп-тин, причем треть из них - в качестве монотера­пии (в остальных случаях помимо тианептина назначали анксиолитики и снотворные). Значи­тельное снижение общего балла по шкале MADRS наблюдали уже через 14 дней лечения (на 30% при исходной величине 33), а через ме­сяц оно достигло 70% (средний балл по группе к этому времени снизился до 9). Значительно улучшились общеклинические показатели (в ча­стности, показатель тяжести состояния) и об­щий балл по шкале Гамильтона (HARS и HDRS). При исходно положительном эффекте препарата рецидивы в течение первых 6 месяцев лечения зарегистрированы у 8% больных, а в течение последующих 6 месяцев постоянного приема тианептина рецидивы наблюдались лишь у 3% больных. При анализе этих резуль­татов следует учитывать данные литературы о том, что при лечении стандартными антидепрес­сантами, такими как имипрамин и флуоксетин, рецидивы возникают у 20-30% больных.4

Наконец, при приеме тианептина в качестве монотерапии отмечено снижение общего уров­ня тревожности, при отсутствии какого-либо седативного эффекта. Этот терапевтический эффект развивался довольно быстро (значи­тельное улучшение наблюдалось уже после 7 дней приема препарата), наблюдался как при соматических, так и при психогенных тревож­ных расстройствах, а по своей выраженности был близок к эффекту амитриптилина (напри­мер, наблюдался у пациентов, состояние кото­рых, согласно критериям FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств), позволяло включать их в клинические исследования по оценке эф­фективности анксиолитиков).1 Эти результаты приобретают особое значение, если учесть вза­имосвязь тревожных расстройств и риска са­моубийства у больных с депрессивным синдро­мом, а также сравнительно плохую переноси­мость седативных средств, антидепрессантов и бензодиазепинов, особенно пожилыми людь­ми.
Таким образом, клинические исследования по­казали, что тианептин особенно эффективен при следующих состояниях: невротическая или реактивная депрессия, депрессия, сопро­вождающаяся тревожными расстройствами и серьезными соматическими нарушениями, де­прессия при абстинентном синдроме у лиц, страдающих алкоголизмом (в последнем слу­чае существует риск, как суицидальных попы­ток, так и алкогольного эксцесса).6
Таким образом, тианептин особенно показан пациентам с депрессией, у которых отмечают­ся выраженные проявления тревожности, при непереносимости психотропных препаратов (благодаря хорошей переносимости^тианепти-на, больные лучше выполняют предписания врача, что способствует установлению хоро­ших взаимоотношений между врачом и паци­ентом), а также у больных с выраженными не­адекватными эмоциональными и аффектив­ными реакциями (которые могут проявляться в форме нарушений личностного характера, хронической усталости, пристрастия к алкого­лю или соматических нарушений).
Фармакологические свойства тианептина
Несмотря на активность тианептина в класси­ческих тестах,6 применяемых при скрининго-вых исследованиях антидепрессантов, некото­рые особенности фармакологического профиля этого препарата дают пищу для размышлений о нейробиологических механизмах аффектив­ных расстройств.
С точки зрения нейробиохимии, тианептин ли­шен некоторых свойств, характерных для большинства антидепрессантов.7'8
При однократном приеме тианептин избира­тельно повышает обратный захват серотонина нервными окончаниями и тромбоцитами жи­вотных и человека. При длительном' приеме этот эффект сохраняется, но выявляется только в некоторых отделах мозга, в частности в коре и гиппокампе. В отличие от известных антиде­прессантов, тианептин при длительном приеме не влияет на количество и сродство централь­ных рецепторов, в частности, он не вызывает десенситизации бета-адренергических рецепто-

Тианептин - Я. Ollot |

ров коры головного мозга и не снижает количе­ства серотониновых 5-HTg рецепторов.
И, наконец, тианептин не обладает сродством к рецепторам нейромедиаторов или к местам связывания моноаминов.
Тианептин особым образом изменяет электро­физиологические параметры центральной нер­вной системы. После внутривенного введения тианептин не влияет на спонтанную актив­ность нейронов восходящих моноаминергиче-ских путей, но повышает спонтанную электри­ческую активность пирамидальных клеток гиппокампа. При местном введении путем ио-нофореза тианептин ускоряет восстановление функции этих клеток после блокады серотони-ном или ГАМК (Рисунок 2). Кломипрамин, напротив, ингибирует активность серотонинер-гических путей и пирамидальных клеток, а также замедляет восстановление их функции.9 Однократное введение тианептина не подавля­ет фазу быстрого сна (REM-сон),10 хотя это яв­ление очень часто наблюдается на фоне лече­ния антидепрессантами. Сохранность REM-сна на фоне приема тианептина была подтвержде­на и в клинических исследованиях.
Особенности влияния тианептина на поведение животных изучались на различных экспери­ментальных моделях, полученные при этом данные имеют большое значение для понима­ния механизмов действия этого препарата и перспектив его клинического применения.
• Тианептин улучшает поведенческие реак­ции, требующие направленного внимания, у кошки в ответ на изменение окружающей об­становки или при слежении за значимым объ­ектом (мышь). Одновременная регистрация электроэнцефалограммы позволила выявить быструю ритмическую активность в лобных и теменных зонах коры, что считается призна­ком напряжения внимания. В тех же экспери­ментальных условиях амитриптилин вызывал у животных сонливость."
У грызунов тианептин улучшает как рабочую, так и долговременную память (запоминание и хранение информации). Это относится как к пространственной, так и к непространственной информации, но в большей степени затрагива­ет именно пространственную память, что впол­не понятно в свете известных фактов о роли гиппокампа в организации пространственной памяти и о влиянии тианептина на активность нейронов гаппокампа. Тианептин уменьшает дефицит памяти как у старых животных, так и в условиях алкогольной интоксикации.12'14 В настоящее время планируются клинические исследования, имеющие целью продемонстри­ровать благоприятное влияние тианептина на когнитивные функции у больных с депрессией.
• Тианептин способствует формированию адаптационного поведения в условиях стрес­са. В частности, у крыс препарат предупрежда­ет нарушение поведения, вызываемое стрессом или вынужденной иммобилизацией.15 Други­ми словами, тианептин ускоряет процессы адаптации, спонтанно развивающиеся в тех случаях, когда стрессорный фактор действует периодически в течение нескольких последова­тельных дней. Эти результаты интересны по двум причинам. Во-первых, нейробиологиче-
Рис.2 Влияние тианептина но восстановление нейронов после местного воздействия (микроионофорез) 5-НТ и ГАМК
•Р<0,05
• До
• Во время О После

Влияние тианептина на спойковую активность пирамидальных клеток гиппокампо
1 Тиовептин   1 • 0,2 мг/кг/мин •

Тианептив - Я. Ollat

ские механизмы поведенческой адаптации включают в себя и снижение активности кор-тикотрофических путей при усилении цент­ральной серотонинергической передачи. Во-вторых, тианептин в этой ситуации обладает не только защитным, но и корригирующим действием, поскольку благоприятный эффект наблюдается и в том случае, когда препарат вводили после действия стресса. В этом плане его можно сравнить с анксиолитиками и анти-депрессантами, относящимися к агонистам 5-НТ^д рецепторов, но при этом он отличается от классических трициклических антидепрессан-тов, проявляющих в этой ситуации только за­щитные свойства. Тианептин препятствует развитию так называемой приобретенной бес­помощности, состояния, возникающего у крыс при действии постоянного и неизбежного авер-сивного фактора (удар электрического тока).16 Это влияние препарата на неконтролируемое поведение животных в условиях стресса может в какой-то степени отражать клинические эф­фекты тианептина у больных с неадекватными эмоциональными и аффективными реакциями. В настоящее время интенсивно изучается вли­яние тианептина на "нарушение приспособляе­мости со смешанными эмоциональными и пове­денческими расстройствами" (DSM-III-R).
• Тианептин снижает потребление алкоголя у крыс с выработанной алкогольной зависимо­стью. Этот эффект избирателен и не сопровож­дается снижением общего объема потребляе­мой жидкости или количества съедаемой пи­щи. В отличие от тианептина, ф^уоксетин сни­жает потребление как алкоголя," так и пищи.17 В настоящее время близится к завершению од­но из клинических исследований, посвящен­ных применению тианептина для профилакти­ки рецидивов у больных с алкогольной зависи­мостью, недавно прекративших потребление алкоголя и не находящихся в состоянии де­прессии. Предварительные результаты этого исследования весьма обнадеживающие.
• Наконец, тианептин вызывает неодинако­вые эффекты, в условиях различных экспери­ментальных моделей тревожности. Он никак не проявляет себя в скрининговых тестах, обычно используемых при оценке препаратов бензодиазепинового ряда (тест конфликтной

ситуации, приподнятый крестообразный лаби­ринт), а также не влияет на исследовательское поведение животных (заглядывание в норки) и поведение в тревожной ситуации (поведение грызунов, чувствующих запах кошки). Однако в 2 тестах выявлено анксиолитическое дейст­вие тианептина: он улучшает социальное взаи­модействие у грызунов (причем этот эффект количественно отличается от эффекта препара­тов бензодиазепинового ряда) и уменьшает со­стояние тревожности, вызванное отменой бен-зодиазепиновых препаратов.14 Следует еще раз подчеркнуть, что по своему фармакологиче­скому профилю тианептин сходен с хорошо из­вестными антидепрессантами и анксиолитика­ми, а именно агонистами серотониновых 5-НТдд и антагонистами 5-HTg рецепторов. При этом анксиолитическое действие тианептина проявляется в моделях, где важную роль игра­ет гиперактивность серотонинергической сис­темы, что закономерно ставит вопрос о воз­можности его применения при лечении психи­ческих заболеваний, связанных с повышенной активностью серотонинергической системы.
В любом случае, эффективность тианептина при расстройствах, связанных с активацией серотонинергической системы, хорошо согла­суется с данными об улучшении мнестических функций под действием этого препарата. Одна­ко трудно на первый взгляд согласовать этот эффект тианептина с так называемой серото­нинергической концепцией депрессии, соглас­но которой все антидепрессанты должны повы­шать эффективность серотонинергической трансмиссии.
Заключение
Уникальные клинические и фармакологиче­ские свойства нового антидепрессанта тианеп­тина открывают новые горизонты в лечении и диагностике психических заболеваний и явля­ются убедительным подтверждением классиче­ской теории патогенеза аффективных рас­стройств. Более того, поведенческие эффекты тианептина напоминают нам о том, что эмоци­ональные и мыслительные процессы не явля­ются независимыми и что настроения не регу­лируется одним единственным фактором, не­достаточность или избыточность которого од­нозначным образом определяет настроение.

ЛИТЕРАТУРА
1. Guelfi JD, Pichot P, Dreyfus JF. Efficacy of tianeptine in anxious depressed patients: results of a controlled multicenter trial versus amitnpty-hne. Neuropsychobiology. 1989; 22- 41-48.
2. Guelfi JD. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference antidepressants. An overview. Br J Psychiatry. 1992; 160 (suppi 15): 72-75.
3. Delalleau В, Dulcire С, Le Моте P, et al. Analyse des effets lateraux de la tianeptine. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppi 2): S83-S89
4. Loo H, Ganry H» Dufour H, et al. Long-term use of tianeptine in 380 depressed patients. Br J Psychiatry 1992- 160 (suppi 15): 61-65
5. Loo H, Defrance R, et al. Tianeptine and anutnptyime Controlled double-blind tnal in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology 1988; 19: 79-85
6. Poignant JC. Etude pharmacologique d'un nouvel antidepresseur la tianeptine. In: Biological Psychiatry. Proceedings of the 3rd World Congress of Biological Psychiatry, Stockholm, 1981 Elsevier/North Holland: 573-578
7. Mennini Т, Mocaer E, Garattini S. Tianeptine.» a selective enhancer of sero-tonin uptake in rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987;
336: 478-482
8. Kato G, Weltsch AF. Profil neurochiroique de la tianeptine, un nouvel antidepresseur Clin Neuropharmacol. 1988; 11 (suppi 2): S44-S51.
9. Dresse A, Scuvee-Moreau JC Effects electrophysiologiques de la tianep­tine sur 1'activite du locus coeruleus, du raphe dorsal et de 1'hippocampe de rat Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppi 2): S52-S59.

10. LeJeune F, Poignant JC EEG changes induced by tianeptine, a new anti-depressant acting preferentially on the serotoninergic system. 6th International Catecholamine Symposium, Jerusalem, June 14 19, 1987.
11. Delagrange P, Bouyer JJ, Montaron MF, et al. Action of tianeptine on localization of attention in cat. Psychopharmacology. 1990, 102: 227-233.
12. Jaffard R, Mocaer E, Lebrun C, et al. Effects de la tianeptine sur 1'ap-prentissage et la memoire chez la souns. Amelioration de certains deficits induits par 1'alcoolisation chronique et le vieillissement cerebral. Presse Med 1991; 20: 1812-1816.
13. Jaffard R, Mocaer E, Poignant JC, et al Effects of tianeptine on spon taneous alternation, simple and concurrent spatial discrimination learning and on alcohol-induced alternation deficits in mice Behav Pharmacol. 1991, 2. 3746.
14. File SE, Mabbutt PS. Effects of tianeptine in animal models of anxiety and on learning and memory. Drug Dev Res 1991; 23: 47-56.
15. Curzon G, Kennett GA, Sarna GS, et al. The effect of tianeptine and other antidepressants on a rat model of depression. Br J Psychiatry 1992, 160 (suppi 15): 51-55
16. Thiebot MH, Martin P, Puesch AJ. Animal behavioral studies in the eval­uation of antidepressant drugs Br J Psychiatry. 1992; 160 (suppi 15) 44 50
17. Daoust M, Compagnon P, Legrand E, et al. Tianeptine, a specific sero tonin enhancer, decreases ethanol intake in rats. AlcoholAlcohol. 1992; 27 15-17

Тианептин - H. Ollat

Интервью — М. Owen |

интервью

"гена-кандидата". Однако выявленная взаимо­связь не всегда подтверждалась при изучении других популяционных групп, поэтому окон­чательный вывод делать пока рано.
Более 50 лет назад было сделано предположе­ние, что некоторые формы аффективных рас­стройств могут быть обусловлены наследовани­ем через Х хромосому. Однако многочислен­ные факты наследственной передачи заболева­ния от отца к сыну и результаты строгого ана­лиза показали, что о наследовании по Х хро­мосоме можно говорить только в отношении весьма ограниченного числа случаев аффек­тивных расстройств. С другой стороны, имеет­ся несколько сообщений о сцепленном насле­довании предрасположенности к аффективным расстройствам и маркерами, локализованными в Х хромосоме, особенно такими, как цветовая слепота (дальтонизм), дефицит глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы (Г6ФД) и фактор крови 9 (F9). Гены дальтонизма и Г6ФД локализованы очень близко, в одном и том же регионе Xq28, но ген F9 локализован в регионе Xq27 и нахо­дится на некотором отдалении от других локу-сов, что указывает на несовместимость этих двух выводов. Кроме того, данные положи­тельные корреляции не были подтверждены последующими исследованиями, а вторично проведенное обследование тех же семей поста­вило под сомнение сцепленное наследование цветовой слепоты и дефицита по Г6ФД. Ввиду того, что в большинстве описанных семей вос­производимость этого у лиц мужского пола была крайне низкой, нет достаточных основа­ний говорить о маркерах наследования, обу­словленных Х хромосомой.
Какие выводы можно сделать из этих противоречивых результатов, и как предотвратить появление других противоречий в данной области исследований?
Прежде всего, нельзя недооценивать те методологические трудности, о кото­рых было упомянуто выше. Особенно важно и совершенно необходимо использовать точные клинические и лабораторные тесты при прове­дении подобного рода исследований. Следует взять за правило обследовать и проводить по­вторные обследования как членов семьи, стра­дающих аффективными расстройствами, так и здоровых родственников. Необходимо также

иметь в виду ограниченность фенотипических проявлений и различных генетических моде­лей наследования. Учитывая все эти факты, результаты исследований должны интерпрети­роваться крайне осторожно, и до того, как они будут воспроизведены в других исследовани­ях, эти данные должны рассматриваться толь­ко как предварительные.
Как должны проводиться дальнейшие исследования ?
Генетические и хромосомные исследова­ния с применением метода описания це­левых генов ("генов-кандидатов") остаются действенным подходом в изучении наследст­венности психических заболеваний. Разработ­ка новых методов молекулярной биологии по­зволяет нам перевести исследования на новый уровень и непосредственно изучать полимор­физм целевых генов, определяя вариации пос­ледовательности ДНК. Однако мы недостаточ­но хорошо понимаем патофизиологию аффек­тивных расстройств, а "генов-кандидатов" по­ка известно немного, что осложняет исследова­ния. Появление современных методик дало возможность проводить системный поиск гене­тических маркеров в пределах всего генома. Аффективные расстройства имеют сложный тип наследования, что вызывает необходи­мость обследовать как можно большее число людей и привлекать к сотрудничеству многие исследовательские центры. Недавно под эги­дой ESF была начата программа международ­ного исследовательского сотрудничества, включающая в исследование большие популя-ционные группы в различных европейских странах. Таким образом, если существуют не­кие основные гены, детерминирующие разв^- ^i. тие аффективных расстройств, они будут от­крыты в течение ближайших двух-трех лет. Если же генетики сочтут детерминацию забо­левания более сложной, т.е. придут к мнению, что существует множество различных генов, взаимодействие которых приводит к развитию заболевания, скорее всего, результаты будут получены несколько позднее. И все же, если принять во внимание темпы развития новых технологий в молекулярной генетике, то, ско­рее всего, главные открытия в данной области будут сделаны к концу нашего столетия.

Интервью — М. Owen

Клинико-фармакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов

Препараты, применяемые для лечения депрес­сии, тревожных расстройств и связанных с ни­ми психических заболеваний, относятся к раз­личным клинико-фармакологическим груп­пам. Тем не менее, данные препараты имеют некоторые сходные биохимические и фармако­логические особенности, так или иначе воздей­ствуя на серотонинергическую (серотонин-5-гидрокситриптамин 5-НТ) систему.
В данном обзоре кратко представлены клини-ко-фармакологические свойства основных групп лекарственных препаратов с акцентом на их действие в отношении метаболизма серо-тонина.
Таблица 1. Относительная ингибирующая способность некоторых антидепрессантов.
Антиденрессанты
Трициклические антидепрессанты были от­крыты в 50-е годы и до сих пор остаются клас­сическими, наиболее часто применяемыми препаратами. Все Трициклические антидепрес­санты обладают примерно одинаковой эффек­тивностью, улучшение состояния отмечалось у 70-80% больных с впервые диагностированной

депрессией по сравнению с 25-30% больных, принимавших плацебо.1 Трициклические ан­тидепрессанты оказывают быстрое влияние на норадренергическую и серотонинергическую системы, блокируя обратный захват соответст­вующих медиаторов из синаптической щели 2 (Таблица 1). Однако приведенного объяснения недостаточно, учитывая 2-3 недельную за­держку появления клинического эффекта пос­ле начала приема препаратов,3 хотя сон и ап­петит при этом изменяются быстрее Требует­ся разработка более комплексной теории, объ­ясняющей механизмы действия трицикличе-ских депрессантов.
Трициклические антидепрессанты обладают антихолинергическими, антиадренергическими, антигиста-минными и серотонинергическими свойствами. Прием данных препа­ратов вызывает многочисленные побочные эффекты, особенно выра­женные у лиц пожилого возраста. Часто отмечается сонливость, осо­бенно на фоне приема амитрипти-лина, а также такие эффекты, как сухость слизистых оболочек, запо­ры и нарушение четкости зрения. Реже наблюдаются потливость, ор-тостатическая гипотония, наруше­ния половой функции, мелкий тре-мор, снижение судорожного поро­га. Состояние больных с биполяр­ной депрессией может смещаться в сторону мании. Часто отмечается прибавка веса, что может представ­лять проблему для больных с хронической де­прессией. У больных, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, иногда раз­вивается аритмия. Вещества, подавляющие де­ятельность центральной нервной системы (на­пример, алкоголь) обладают антихолинергиче-ским действием и могут взаимодействовать с антиадренергическими эффектами антицикли-

Клинике фармакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — М. H. Lader

ческих депрессантов. Передозировка опасна для жизни, приводит к нарушению работы сердечно-сосудистой системы, угнетению ды­хания, судорогам, коматозному состоянию. Синдром отмены выражается в слабости, го­ловной боли, возбужденном состоянии, нару­шениях работы желудочно-кишечного тракта. Возможно, абстинентный синдром обусловлен "эффектом отдачи" - снижением активности холинергической системы после периода ее возбуждения на фоне приема препарата.4
Трициклические антидепрессанты являются препаратами первого выбора при лечейии больных в депрессивных состояниях, также данные препараты могут эффективно приме­няться при лечении тревожных и панических расстройств, болевых синдромов психологиче­ской природы (психопатии) и ночном недержа­нии мочи.5 Кломипрамин успешно применяет­ся при лечении обсессивно-компульсивных расстройств.
Недавно разработанные препараты данной группы: лофепрамии - трициклический анти-депрессант, относительно редко вызывающий антихолинергические и сердечно-сосудистые побочные эффекты.® Миансерин является тет-рациклическим антидепрессантом, практиче­ски не оказывающим антихолинергических и сердечно-сосудистых побочных эффектов, од­нако, у лиц пожилого возраста прием данного препарата приводит к угнетению кроветворе­ния. Тразодон относится к седативным средст­вам, обладает слабыми антихолинергическими сердечно-сосудистыми побочными эффектами. Механизм действия миансерина и тразодона связан с их влиянием на метаболизм серотони-на.
Ингибиторы обратного захвата серотонина являются усовершенствованной версией три-циклических антидепрессантов, механизм дей­ствия данных препаратов связан с мощным из­бирательным ингибированием обратного за­хвата серотонина. Помимо этого, лекарствен­ные средства данной группы могут оказывать некоторое влияние на другие медиаторы, на­пример, пароксетин ингибирует обратный за­хват дофамина. Этот факт объясняет наличие различных побочных эффектов при приблизи­тельно одинаковой эффективности. К препара­там данной группы относятся флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталоп-рам, а также другие препараты, которые в данный момент находятся в стадии разработ­ки. Побочные эффекты дозозависимы, осто­рожный подбор доз обеспечивает вполне адек­ватный клинический эффект в сочетании с лучшей, по сравнению с трициклическими ан-тидепрессантами, переносимостью.7
Применение ингибиторов обратного захвата се­ротонина может вызывать нарушения деятель­ности желудочно-кишечного тракта. Симпто­мы варьируют от тошноты и чувства перепол­нения в желудке до рвоты и диареи. Может от­мечаться повышение тревожности, некоторые больные предъявляют жалобы на бессонницу. Однако отсутствие седативного эффекта озна­чает, что ухудшение психомоторных и когни­тивных функций минимально, а взаимодейст­вие с алкоголем не приводит к серьезным пос­ледствиям. На фоне приема препаратов отме­чается снижение аппетита, что может приво­

дить к снижению массы тела, особенно у боль­ных с избыточной массой тела. Имеются дан­ные о наличии экстрапирамидальных эффек­тов, особенно на фоне приема пароксетина, возможно, обусловленных влиянием препарата на обратный захват дофамина.8 Сердечно-сосу­дистые побочные явления отмечаются редко. Предварительные наблюдения свидетельству­ют о большей безопасности ингибиторов обрат­ного захвата серотонина при передозировке, по сравнению с трициклическими антидепрессан-тами.
Клиническая эффективность ингибиторов об­ратного захвата серотонина практически иден­тична эффективности трициклических антиде­прессантов, однако при лечении тревожных и обсессивно-компульсивных расстройств инги­биторы обратного захвата серотонина облада­ют более выраженным эффектом. Препараты данного класса угнетают аппетит, вследствие чего они успешно применяются при лечении таких психических расстройств, как невроти­ческая булимия.
Ингибиторы моноаминооксидазы (ингибито­ры МАО) применяются при лечении депрессии уже около 40 лет. Механизм действия данных препаратов заключается в необратимом инги-бировании активности широко распространен­ного в организме фермента - моноаминоокси­дазы (МАО), что приводит к накоплению меди­аторов-моноаминов, обычно метаболизируе-мых данным ферментом.9 Возможно, что тера­певтическое действие данных препаратов име­ет более сложный характер и включает как «пресинаптические, так и постсинаптические системы. По данным мониторинга, проводимо­го по определению активности МАО в тромбо­цитах, выраженный клинический эффект от­мечается при ингибировании более чем 85% общей активности фермента.
Неясно, какой тип пациентов наиболее чувст­вителен к терапии ингибиторами МАО. Как правило, это так называемые "нетипичные" больные, для которых характерны повышен­ный аппетит и сонливость, колебания настрое­ния, высокий уровень тревожности и фобии. Ингибиторы МАО также могут успешно при­меняться при типичной эндогенной депрессии, однако не являются препаратами первого вы­бора и назначаются больным, устойчивым к терапии трициклическими антидепрессантами и ингибиторами обратного захвата серотонина. К частым побочным эффектам ингибиторов МАО относятся ортостатическая гипотония (часто дозозависимая) и увеличение массы те­ла. Реже встречаются такие побочные явле­ния, как периферические отеки и синдром, по­добный красной системной волчанке. Наибо­лее известным и часто преувеличенным побоч­ным эффектом является взаимодействие пре­паратов с компонентами пищи, содержащей амины, такими как тирамин сыра, или с дру­гими лекарственными средствами, например, слабыми симпатомиметиками.11 Мощный вы­брос норадреналина вызывает опасное для жизни повышение давления, которое часто за­канчивается кровоизлиянием в мозг. Взаимо­действие ингибиторов МАО с кломипрамином и ингибиторами обратного захвата серотонина вызывает накопление избытка серотонина и может приводить к повышению температуры

Клинике фармакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — М. Н Lader

тела, гиперрефлексии, судорогам и смерти. Передозировка ингибиторов МАО опасна для жизни, данные препараты не рекомендуется назначать больным с выраженными суици­дальными наклонностями. Новейшие ингибиторы МАО, например, мок-лобемид, обладают обратимым и более избира­тельным действием на МАО головного мозга. При лечении депрессии применяются также другие препараты, такие как соли лития, кар-бамазепин, вальпроат натрия, нейролептики в низких дозах, альфазолам и аминокислота триптофан (который в настоящее время не ре­комендуется к применению).
Транквилизаторы
Производные бензодиазепама более безопасны при передозировке, чем барбитураты, в мень­шей мере вызывают привыкание и зависи­мость, поэтому практически полностью вытес­нили последние из фармакологической прак­тики. Однако производные бензодиазепама об­ладают такими побочными эффектами, как ухудшение памяти и развитие физической за­висимости у некоторых больных.12 Появление в клинической практике новых препаратов данного класса, например, буспирон, позволи­ло оказать воздействие на серотониновые сис­темы.
Препараты бензодиазепинового ряда В настоящее время в клинической практике применяется большое количество различных бензодиазепинов, как препараты длительного действия (хлордиазепоксид и диаз^язам), так и препараты средней продолжительности дейст­вия (например, лоразепам, алпразолам, клона-зепам). Также бензодиазепины различаются по выраженности действия: обладают мощным эффектом (лоразепам, алпразолам, клоназе-пам), или относятся к слабым транквилизато­рам (оксазепам и хлордиазепоксид). Диазепам по уровню клинического эффекта занимает промежуточную позицию.
С данными вариациями связаны и некоторые небольшие различия в фармакологических свойствах, например, лоразепам в гораздо бо­лее сильной степени оказывает влияние на па­мять.18
Механизм действия бензодиазепинов связан с их влиянием на ингибирующую активность медиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Таким образом, задействуется и опти­мизируется естественная ингибирующая систе­ма, в то время как барбитураты в высоких до­зах непосредственно подавляют данные систе­мы. Возможно, при передозировке этим объяс­няется большая безопасность бензодиазепинов по сравнению с барбитуратами. В настоящее время известно семейство рецепторов к бензо-диазепамам, эти рецепторы имеют диффузное распределение в головном мозге и расположе­ны на поверхности всех клеток, наибольшая плотность рецепторов отмечается в коре голов­ного мозга и лимбических структурах (эмоци­ональных центрах).14
Терапевтическая эффективность •бензодиазепи-нов при лечении тревожных расстройств была продемонстрирована в многочисленных клини­ческих испытаниях.16 Однако в группе боль­ных, принимавших плацебо, также наблюда­

лись случаи улучшения состояния и спонтан­ная ремиссия, что, видимо, было обусловлено изменением внешних обстоятельств. Таким об­разом, реальный терапевтический эффект сле­дует считать менее значимым. Особенно ус­пешно данные препараты применяются при лечении женщин пожилого возраста, которые, как известно, часто подвержены тревожным расстройствам. Также было проведено не­сколько клинических исследований с целью выявить возможные долговременные терапев­тические эффекты производных бензодиазепи-на.
Все производные бензодиазепина ухудшают психомоторные и когнитивные функции, боль­ные могут предъявлять жалобы на усталость и сонливость.16 Многие побочные явления со вре­менем сглаживаются, хотя есть основания предполагать, что некоторые когнитивные эф­фекты (например, ухудшение памяти) продол­жают сохраняться. Тревожные расстройства са­ми по себе ухудшают функциональные аспекты психики, поэтому у больных, симптоматика которых улучшается на фоне приема препара­та, может не отмечаться выраженного ухудше­ния или даже наблюдается улучшение психо­моторных и когнитивных функций. Бензодиа­зепины и алкоголь взаимно усиливают дейст­вие друг друга, что вызывает серьезные нару­шения психомоторных и когнитивных функ­ций. Ухудшение состояния может также вызы­вать одновременный прием бензодиазепинов и нейролептиков, седативных антидепрессантов, наркотических анальгетиков, антигистамин-ных препаратов. При передозировке развивает­ся угнетение дыхательной системы.
У некоторых больных прием бензодиазепинов вызывает парадоксальный ответ: у болыдк раз­вивается тревожное состояние, они становятся враждебно настроенными или агрессивными, могут совершать социально опасные действия, приводящие к конфликтам с законом.
Отмена бензодиазепинов после нескольких не­дель терапии может вызывать временный "эф­фект отдачи", выраженный в повышении уров­ня тревожности и мышечном напряжении. Синдром отмены особенно выражен после пре­кращения приема бензодиазепинов средней продолжительности действия, хотя также мо­жет отмечаться после отмены диазепама.17
Кроме того, синдром отмены может сопровож­даться гораздо более серьезными, не отмечав­шимися ранее симптомами,18 которые прояв­ляются через несколько дней после отмены препаратов. Как правило, данная симптомати­ка исчезает через несколько дней, хотя у не­большого числа больных она может сохранять­ся. Синдром отмены может выражаться: а) в психических расстройствах (тревога, бессонни­ца, панические расстройства, агорафобия); б) в соматических симптомах (сердцебиение, мы­шечное напряжение, потливость); в) в наруше­ниях восприятия (непереносимость громких звуков или яркого света), г) в недомогании; со­провождающемся снижением аппетита и поте­рей веса. У некоторых больных развивается депрессивное состояние. Редкими, но крайне серьезными осложнениями являются судорож­ные припадки и психозы. После терапии высо­кими дозами бензодиазепинов синдром отмены неизбежен. При лечении же терапевтическими

Клинико-фа'рмакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — М. Н. Lader

дозами синдром отмены отмечается примерно у трети больных.
Бензодиазепины известны как препараты, вы­зывающие лекарственную зависимость, во мно­гих странах они стали широко распространен­ным наркотическим веществом." При злоупот­реблении бензодиазепинами препараты могут применяться как отдельно, так и в комбинации с наркотическими анальгетиками или стимуля­торами при полинаркомании, принимаются пе-рорально, их можно вводить внутривенно или вдыхать через нос, подобно кокаину.
Несмотря на то что бензодиазепины остаются весьма популярными лекарственными средст­вами, продолжительность их применения ре­комендуется ограничивать, период терапии не должен составлять более четырех недель. Все большее значение придается поискам немеди­каментозных методов лечения.
Буспирон
Данный лекарственный препарат взаимодейст­вует с 5-НТ^д серотонинергическими синапса­ми. Буспирон является действенным анксио-литиком (транквилизатором) с отсроченным клиническим эффектом. При лечении боль­ных, ранее получавших длительную терапию

бензодиазепинами, препарат не столь эффекти­вен. Характерные побочные явления на фоне приема буспирона - головокружение, головная боль, тошнота. Седативная активность и взаи­модействие с другими психотропными препа­ратами отсутствуют.20 Риск развития лекарст­венной зависимости и злоупотребления мини­мален, передозировка препарата не приводит к опасным для жизни последствиям.
В качестве транквилизаторов применяются так­же другие препараты, например, бета-адренобло-каторы, антидепрессанты (особенно ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики в низких дозах и антигистаминные препараты.
Выводы
Лекарственная терапия антидепрессантами и транквилизаторами остается областью интен­сивных научных исследований. В настоящее время мы знаем гораздо больше о серотонине и других медиаторах нервной системы, а также лучше понимаем их роль в механизмах разви­тия депрессии и тревожных расстройств.21 Ус­пехи научных исследований в этой области ис­пользуются для поиска новых методов терапии психических расстройств.

ЛИТЕРАТУРА
1. Baldessarini KJ. Current status of antidepressants: clinical pharmacology and therapy. J Clin Psychiatry. 1989; 50: 117-126.
2. Rudorfer MV, Potter WZ. Antidepressants. A comparative review of the clinical pharmacology and therapeutic use of the «newer» versus the «older» drugs. Drugs. 1989; 27; 713-738.
3. Blier P, de Montigny C, Chaput Y. Modifications of the sero-tonin system by antidepressant treatments: implications for the therapeutic response in major depression. J Clin Psychophar-macol. 1987; 7: 24S-35S.
4. Disalver SC. Antidepressant withdrawal syndromes; phenome­nology and pathophysiology. Acta Psychiatr Scand. 1989; 79:
113-117.
5. Orsulak PJ, Waller D. Antidepressant drugs: additional clini­cal uses. J Fam Pract. 1989; 28: 209-216.
6. Kerihuel JC, Dreyfus JF. Meta-analyses of the efficacy and tol-erability of the tricyclic antidepressant lofepramine. J Int Med Res. 1991; 19: 183-201.
7. Song F, Freemantle N, Sheldon ТА, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors; meta-analysis of efficacy and acceptability. Br Med J. 1993; 306: 683-687.
8. Committee on Safety of Medicine. Dystonia and withdrawal symptoms with paroxetine (Seroxat). Curr Probi Pharmacovigi lance. 1993; 19: 1.
9. Me Daniel KD. Clinical pharmacology of monoamine oxidase inhibitors. Clin Neuropharmacol. 1986; 9: 207-234.
10. Tollefson GD. Monoamine oxidase inhibitors: a review. J Clin Psychiatry. 1983; 44: 280-288.
11. Sullivan FA, Shulman KI. Diet and monoamine oxidase inhibitors: a re-examination. Can J Psychiatry. 1984; 29: 707-711.

12. Clinthome JK, Cizin IH, Balter MB, et al. Changes in popu­lar attitudes and beliefs about tranquilizers. Arch Gen psychiatry. 1986; 43: 527-532.
13. Curran HV. Benzodiazepines, memory and mood: a review. Psychopharmacol. 1991; 105: 1-8.
14. Sieghart W. ОАВАд receptors: ligand-gated Cl ion channels modulated by multiple drug-binding sites. TIPS. 1992; 13: 446-450.
15. Lyons JS, Larson DB, Hromco J. Clinical and economic eval­uation of benzodiazepines. A value analysis. Pharm Econ. 1992;
2: 397-407.
16. Saizman C. Behavioral side effects of benzodiazepines. In:
Kane JM, Lieberman JA. Adverse Effects of Psychotropics Drugs. New York; Guilford Press; 1992: 139-152.
17. Task Force Report of the American Psychiatric Association. Benzodiazepines. Dependence, Toxicity and Abuse. American Psychiatric Association, Washington DC; 1990.
18. Petursson H, Lader M. Dependence on Tranquillisers. Maudsley Monograph №28, Oxford University Press, Oxford, 1984.
19. Woods JH, Katz JL, Winger G. Benzodiazepines: use, abuse and consequences. Pharmacol Bev. 1992; 44: 151-157.
20. O'Hanlon J. Review of buspirone's effects on human perfo-mance and related variables. Eur Neuropsychopharmacol. 1991; 1:
489-501.
21. Harrington MA, Zhong P, Garlow SJ, et al. Molecular biolo­gy of serotonin receptors. JClinPsychiatry. 1992; 53: 8-27.

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р. Tellier

методы ДИАГНОСТИКИ

но рассчитать абсолютную концентрацию мечено­го соединения в биологических тканях.
Этот высокочувствительный метод позволяет ис­следовать метаболические процессы в головном мозге или сердце как в исходном состоянии, так и на фоне приема различных лекарственных средств. С помощью ПЭТ можно точно оценить кинетику распределения меченых соединений и лекарствен­ных препаратов в головном мозге или сердце. Од­нако этот метод, в отличие от ОЭКТ, основан на сложных математических расчетах, что затрудняет его использование в обычной клинической практи­ке. Кроме того, для проведения ПЭТ необходима стационарная дорогостоящая аппаратура- и круп­ный штат квалифицированных медицинских и на­учных работников. Все это ограничивает широкое распространение ПЭТ, которая в настоящее время проводится только в нескольких научных центрах. Тем не менее, этот метод необходимо постепенно внедрять в повседневную клиническую практику, как, например, в США, где ПЭТ используют для диагностики особо сложных клинических случаев. Полученная при проведении ПЭТ информация, а также использовавшиеся при этом методические подходы способствуют развитию и совершенствова­нию других методов исследований, в частности, ОЭКТ. Наконец, ПЭТ позволяет решить ряд проб­лем, с которыми нередко сталкиваются клиници­сты, когда, например, необходимо оценить жизне­способность отдельных участков миокарда или ло­кализовать эпилептогенный очаг. Однако в настоя­щее время наиболее распространенным методом ра­диоизотопного исследования остается ОЭКТ. Одно­фотонная эмиссионная компьютерная томография проводится практически во всех странах мира, что обусловлено невысокой стоимостью такого исследо­вания. Затраты на оборудование для проведе^я ОЭКТ почти в 5 раз ниже, чем в случае ПЭТ. Кро­ме того, при ОЭКТ используют более дешевые изо­топы, что позволяет снизить эксплуатационные расходы. На сегодняшний день ОЭКТ является од­ним из основных диагностических методов в онко­логии, кардиологии, эндокринологии, пульмоноло­гии и ревматологии.
Обычный метод радиоизотопного исследования: роль ОЭКТ
Однофотонная эмиссионная компьютерная томо­графия - широко распространенный и хорошо от­работанный радиоизотопный метод исследования. Хотя ОЭКТ не позволяет получать таких данных, как ПЭТ, это исследование играет все большую роль не только в обычной клинической практике, но и при оценке эффективности или изучении ме­ханизмов действия новых лекарственных средств. Дальнейшему развитию радиоизотопных методов исследования в значительной степени способство­вало создание новых гамма-камер (которые за счет множественных фотодетекторов позволяют визуа-лизировать более широкие области), синтез специ­фичных радиоактивных соединений, прогресс компьютерной техники и разработка более мощно­го программного обеспечения. Эта тенденция хо­рошо видна на примере ОЭКТ, которая использу­ется для полуколичественной оценки ишемии и/или размера очага некроза миокарда, а также для выявления нарушений мозгового кровотока. Метод ОЭКТ широко применяется как при первич­ной диагностике ишемической болезни сердца, так и при оценке прогрессирования заболевания. После синтеза нового радиоактивно меченого со­единения - 99тТс-ГМПАО, позволяющего оценить интенсивность мозгового кровотока, метод ОЭКТ стал использоваться для диагностики деменции.

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные соединения
При исследовании механизмов действия новых лекарственных средств ОЭКТ и ПЭТ имеют ряд несомненных преимуществ по сравнению с дру­гими современными методами:
• ОЭКТ и ПЭТ представляют собой неинвазивные методы, единственный недостаток которых -внутривенное введение радиоактивного соеди­нения. Однако, если действующее вещество имеет радиоактивную метку, дозу препарата можно свести к минимуму. В этом случае вве­дение препарата практически не влияет на фи­зиологические процессы, равновесные состоя­ния и пр. Наконец, в силу особого химическо­го строения и минимальной концентрации вве­дение радиоактивных соединений крайне редко сопровождается развитием побочных реакций.
• эти методы позволяют получить количествен­ные данные, характеризующие физиологиче­скую активность различных органов или от­дельных областей в пределах одного органа. Следует, однако, отметить, что для количест­венной оценки любого биологического процес­са необходимы адекватные и нередко очень сложные математические модели.
• данные, полученные методами ОЭКТ и ПЭТ, легко воспроизводимы. Это обстоятельство от­крывает широкие возможности для экспери­ментальных исследований (при соблюдении единственного условия - используется мини­мальная, из всех возможных, доза радиоактив­ного соединения).
Радиоизотопные исследования могут использо­ваться на любом этапе разработки новых лекар­ственных средств:
• в модельных экспериментах: неинвазивные ис­следования можно повторять несколько раз, используя одну группу животных (при этом fc» уменьшается количество животных, необходи­мых для данного исследования);
• в ходе I фазы клинических испытаний (назна­чение препарата здоровым добровольцам или больным лицам) для изучения физиологиче­ских механизмов действия препарата;
• при проведении II фазы клинических исследова­ний (проведение контролируемых клинических исследований в параллельных группах, перекре­стные клинические исследования): использова­ние воспроизводимых и объективных методов позволяет сократить количество включенных в исследование лиц. Кроме того, радиоизотопные методы легко поддаются стандартизации и мо­гут быть использованы при проведении много­центровых клинических исследований;
• в ходе III фазы клинических испытаний: при проведении крупных многоцентровых клини­ческих исследований, в которых анализируют­ся параметры, измеряемые радиоизотопными методами (кровоснабжение миокарда, функ­ция левого желудочка сердца и пр.).
В настоящее время синтезированы новые радио­активные соединения для адекватной и воспроиз­водимой оценки физиологических и биохимиче­ских параметров:
• при изучении патофизиологических механиз­мов развития данного заболевания или синдро­ма (например, при ишемии миокарда или при нарушении кровоснабжения мышц на фоне физической нагрузки);
• при изучении механизмов действия лекарст­венного средства (например, влияние ингиби­торов АПФ на почечный кровоток);

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р ТеШег

• при изучении механизмов развития побочных реакций. Например, у некоторых больных на фоне приема препаратов из группы фторхино-лонов могут развиваться судороги. Используя метод ПЭТ, удалось показать, что эти препара­ты, не влияя на мозговой кровоток, способны снижать метаболизм глюкозы в структурах го­ловного мозга. Такой методический подход по­зволяет рационально отбирать препараты уже на ранних этапах производства. Радиоизотоп­ные методы применяются при оценке функци­ональной активности разных органов и систем в норме и патологии, в том числе - у экспери­ментальных животных-на фоне приема новых препаратов. "Фармакологический скрининг" на ранних этапах приводит к значительной экономии средств, так как для поиска наиболее эффективных препаратов можно использовать более действенные и адекватные критерии. Бо­лее того, радиоизотопные методы позволят изу­чать фармакокинетику препаратов в условиях in vivo, на уровне специфических рецепторов. Безусловно, для этих целей лучше подходит ме­тод ПЭТ, однако в ряде случаев (если соединение мечено изотопом 1231) можно использовать и од­нофотонную эмиссионную компьютерную томо­графию. Например, метод ОЭКТ позволяет полу­чить количественную информацию об особенно­стях связывания лекарственных препаратов со специфическими рецепторами, расположенными в структурах головного мозга. Если такое связы­вание носит обратимый характер, избыток неме­ченого препарата (как правило - терапевтическая доза) вытесняет меченое соединение из лиганд-ре-цепторного комплекса. В этом случае можно рас­считать параметры, характеризующие связыва­ние препарата со специфически^ рецептором (на­пример, константу диссоциации Kd и количество специфических мест связывания Втах).
Радиорецепторный анализ в условиях in vivo - это новое важное направление молекулярной фарма­кологии. Однако в настоящее время такой подход далек от совершенства, а все методы радиорецеп-торного анализа нуждаются в дальнейшем разви­тии (особенно, если учитывать чрезвычайную сложность биологических процессов). Более того, при проведении фармакологических исследова­ний удобнее использовать не ПЭТ, а обычные ра­диоизотопные методы, которые широко распро­странены и легко доступны в большинстве разви­тых стран. К сожалению, производители лекарст­венных средств мало знакомы как с ОЭКТ, так и с ПЭТ. Внедрение этих методов требует согласо­ванной работы фармацевтических компаний и на­учных организаций, занимающихся исследовани­ями в области фармакологии и клинической фар­макологии. Роль, которую могут играть ОЭКТ и ПЭТ при разработке новых препаратов, в значи­тельной степени зависит от заинтересованности фармакологических компаний в данных, полу­ченных этими методами.
Радиоизотопиые методы и исследования функции головного мозга
Метод ПЭТ наиболее эффективен при исследова­нии функций головного мозга, в том числе при оценке мозгового кровотока, изучении метаболи­ческих процессов, нейромедиаторных и нейроре-цепторных систем. Большинство энергетических субстратов, использующихся клетками головного мозга, а также многие психотропные препараты можно пометить радиоактивными изотопами с бе­та-распадом. Медиаторные системы играют важ­ную роль в функционировании центральной и пе­

риферической нервной системы, и оценка особен­ностей моноаминергической передачи представля­ет собой одно из наиболее интересных направле­ний современных исследований. В настоящее вре­мя синтезирован ряд соединений, позволяющих исследовать различные рецепторные системы го­ловного мозга. При изучении мозгового кровото­ка могут применяться как ПЭТ, так и ОЭКТ, од­нако ОЭКТ оказывается менее чувствительным методом и не позволяет рассчитывать абсолютную концентрацию меченого соединения. С помощью метода ОЭКТ можно исследовать распределение некоторых психотропных препаратов в структу­рах головного мозга (например, бензодиазепинов, меченных изотопом 123!). В последнее время воз­можности радиорецепторного анализа значитель­но расширились. Были синтезированы соедине­ния (меченные изотопами с бета-распадом или 123!), позволяющие исследовать ранее недоступные медиаторные системы. Кроме того, при радиоре-цепторном анализе ПЭТ и ОЭКТ имеют ряд преи­муществ по сравнению с другими методами. Так, использующиеся при этом меченые соединения более специфичны, а методы регистрации более чувствительны. Данные, полученные методами ПЭТ и ОЭКТ, оказываются статистически досто­верными и могут быть использованы для анализа функциональной активности отдельных рецептор-ных систем в норме и патологии (например, при расчете количества связывающих мест и аффин­ности специфических рецепторов).
Исследования нейрорецепторных систем играют важную роль в понимании физиологических ос­нов функционирования головного мозга. В то же время, анализ этих систем чрезвычайно сложен, а полученные данные часто не однозначны. Именно поэтому выводы о состоянии рецепторных систем или их вовлеченности в патогенез заболеваний следует делать с осторожностью. Например, при проведении радиорецепторного ' анДвиза нельзя использовать меченые эндогенные нейромедиато-ры, так как чувствительность метода в этом слу­чае оказывается недостаточной (эндогенный мече­ный лиганд не может связываться со специфиче­ским рецептором в присутствии избытка немече­ного соединения). Как следствие, для анализа функционирования рецепторных систем исполь­зуют синтетические высокоаффинные соединения (агонисты и антагонисты рецепторов), к числу ко­торых могут относиться и лекарственные препа­раты. Наконец, благодаря достижениям молеку­лярной фармакологии и биологии, удалось выяс­нить, что все нейрорецепторные системы являют­ся гетерогенными, и каждый медиатор нервной системы может связываться с несколькими под­типами специфических рецепторов. Поиск селек­тивных лигандов, специфичных для данного под­типа рецепторов, представляет собой одну из ос­новных задач современных исследований.
Впервые метод ПЭТ был использован для анализа связывания "С-фторнитрозепама в структурах го­ловного мозга. Это соединение относится к груп­пе бензодиазепинов и в условиях in vivo вытесня­ется из лиганд-рецепторного комплекса под дей­ствием избытка лоразепама. Действие всех клас­сических препаратов бензодиазепинового ряда опосредуется центральными бензодиазепиновыми рецепторами, которые представляют собой часть ГАМК-бензодиазепинового-С! рецепторного комп­лекса. В настоящее время при исследовании бен-зодиазепиновых рецепторов наиболее широко ис­пользуют антагонист флумазенил и его меченый аналог ^Ч-йомазенил. Эти соединения можно ис­пользовать при проведении ОЭКТ для характери-

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р. Tellier

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

стики бензодиазепиновой рецепторной системы в условиях in vivo и in vitro. Несомненную пользу может принести и метод ПЭТ, который позволяет оценить функциональную активность бензодиазе-пиновых рецепторов при некоторых неврологиче­ских и психических заболеваниях, включая эпи­лепсию, тревожные состояния, болезнь Гентинг-тона (хорея Гентингтона) и болезнь Альцгеймера. Однако на сегодняшний день наиболее изученной является дофаминергическая система, в частно­сти дофаминовые рецепторы Dg.
Так, во многих исследованиях для характеристи­ки Вд-рецепторов дофамина использовали нейро-лептик бутирофенон и ПЭТ. Холинергические ре­цепторы играют важную физиологическую и пато­генетическую роль, участвуя в выполнении когни­тивных функций, процессах памяти, развитии де-менции и пр. В свою очередь, ОЭКТ и ПЭТ позво­ляют дать качественную и количественную оценку функциональной активности холинергических ре­цепторов в структурах головного мозга. Эти мето­ды могут быть использованы не только в диагно­стических, но и в терапевтических целях, напри­мер, при разработке новых, более специфичных способов лечение больных с деменцией. Существу­ют несколько лигандов мускариновых холинерги­ческих рецепторов, которые могут быть использо­ваны совместно с ПЭТ или ОЭКТ. Так, при прове­дении ПЭТ у людей с успехом был использован ли-ганд "С-скополамин. Оказалось, что это соедине­ние избирательно накапливается в коре головного мозга, стриатуме, таламусе и варолиевом мосту. В последние годы было синтезировано достаточно много лигандов серотонинергических рецепторов (5-ГТ), но лишь некоторые из них могут быть ис­пользованы совместно с ПЭТ или ОЭКТ. На сегод­няшний день описано пять подтипов серотонАо-вых рецепторов. Например, в развитии аффектив­ных расстройств решающую роль играют 5-ГГд (или Sg) рецепторы серотонина (при этих расстрой­ствах эффективны антагонисты 5-ГТд-рецепторов). Кроме того, 5-ГТ^-рецепторы участвуют в проведе­нии эффектов галлюциногенов. Недавно синтези­ровано соединение "Ч-кетансерин, обладающее высокой удельной активностью, которое было ус­пешно использовано при проведении ОЭКТ для ви­зуализации серотониновых рецепторов в структу­рах головного мозга обезьян-бабуинов.
Интенсивные исследования в этой области позво­лили синтезировать ряд других лигандов - "С-ме-зулергин, "Г-сетоперон и "С-метил-бромо-ЛСД. Однако, по результатам предварительных иссле­дований, эти лиганды связываются не только с D^-дофаминовыми, но и с альфа-1-адренергиче-скими рецепторами, причем такое перекрестное связывание наблюдается не в коре головного моз­га, а в других структурах, например, в базальных ядрах. Хотя специфичность данных лигандов ока­зывается все же несколько выше, чем производ­ных спиперона, полученные с их помощью дан­ные достаточно сложно интерпретировать. Ана­лиз серотониновых рецепторов в условиях in vivo будет иметь важное клиническое значение для больных, страдающих депрессией, аутизмом, бо­лезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона.
В 1985 г. метод ПЭТ и "С-карфентанил (высоко­аффинный лиганд мю-рецепторов) были использо­ваны для характеристики опиодных рецепторов человека. Оказалось, что у больных с типичными проявлениями височной эпилепсии в височно-те-менной области повышено содержание мю-рецеп­торов. Несколько позже было синтезировано со­единение - "С-дипренорфин, который образует комплекс, легко диссоциирующий в присутствии

некоторого избытка эндогенных опиоидов. Этот лиганд, по-видимому, можно будет использовать для оценки концентрации опиоидов в разных от­делах головного мозга в условиях in vivo. Радио­изотопный анализ мю-рецепторов может быть применен при исследовании патогенеза эпилеп­сии, болезни Альцгеймера или деменции.
Качественная и количественная оценка мест об­ратного захвата нейромедиаторов в пресинаптиче-ских окончаниях - это относительно новое напра­вление радиорецепторых исследований. Основное внимание исследователей направлено в настоящее время на изучение дофаминергической системы, и уже получен ряд данных, характеризующих особенности пре- и постсинаптической передачи дофамина, в частности описаны специфические рецепторы, участки и механизм обратного захва­та этого медиатора, места хранения дофамина и пр.
Радиоизотопные исследования - это многообещаю­щий инструмент молекулярной фармакологии, имеющий особое значение при изучении функци­ональной активности структур головного мозга. Несмотря на сложность кинетических моделей, использующихся для количественной характери­стики рецепторных систем, методы ПЭТ и ОЭКТ все чаще будут применяться при изучении меха­низмов действия лекарственных средств. В неда­леком будущем эти методы позволят проводить испытания новых препаратов на уровне отдель­ных нейромедиаторных систем или метаболиче­ских процессов.
Радиоизотопные исследования в кардиологии:
общепринятые методы
Радиоизотопные методы, например - сцинтигра-фия миокарда с радиоактивным таллием (201Т1), широко используются в кардиологии. Такие со­единения, как ""Те, ""Тс-тебороксим позволяют оценить метаболическую активность миокарда ^» или коронарный кровоток, используя обычные гамма-камеры.
Сцинтиграфия миокарда с радиоактивным талли­ем во время пробы с физической нагрузкой или при в/в введении дипиридамола обладает доста­точной чувствительностью и позволяет:
• диагностировать или прогнозировать развитие ишемической болезни сердца;
• вести наблюдение за больными после проведе­ния баллонной ангиопластики или аорто-коро-
нарного шунтирования. Сцинтиграфию миокарда повсеместно использу­ют для исследования функций левого и правого желудочков, оценки инотропного эффекта сер­дечных препаратов, выявления токсического дей­ствия некоторых антимитотических веществ (на­пример, антрациклиновых противоопухолевых препаратов). Такие исследования проводят в большинстве отделений радиологии, а использу­ющиеся при этом методы просты и воспроизводи­мы. Нередко сцинтиграфию миокарда или изо­топную вентрикулографию включают в число обязательных методов при выполнении крупных многоцентровых клинических исследований, тре­бующих тщательной оценки фракции выброса левого желудочка, сердечного индекса и пр. Сцинтиграфия с радиоактивным таллием во вре­мя пробы с физической нагрузкой позволяет изу­чать влияние различных лекарственных средств на скорость регионального кровотока, выявлять множественные атеросклеротические поврежде­ния артерий нижних конечностей, почечных или коронарных артерий.

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р. ТеШег

Использование метода позитронной эмиссионной томографии в кардиологии
ПЭТ позволяет более точно исследовать коронар­ный кровоток и метаболические процессы в мио­карде. Данные, которые могут быть получены этим методом, и перспективы его использования в кардиологии или при исследованиях головного мозга во многом схожи. Однако ПЭТ постепенно внедряется в обычную клиническую практику, по крайней мере, в США, где этот метод стали ис­пользовать для диагностики особо сложных и тя­желых случаев (например, для оценки жизнеспо­собности миокарда с помощью 82Rb). Диагности­ческая значимость ПЭТ, по-видимому, выше, чем ОЭКТ, но выше и стоимость такого исследования. Оценка жизнеспособности миокарда в зоне некро­за, как правило, не вызывает затруднений, т.к. снижение интенсивности коронарного кровотока немедленно приводит к изменению метаболизма глюкозы в миокарде. Сведения о том, как влия­ют эти диагностические методы на эффектив­ность последующего лечения, противоречивы.
Широкое использование ПЭТ в кардиологии ма­ловероятно, по крайней мере, в ближайшее вре­мя. Это обусловлено высокой стоимостью исследо­вания и недостаточным финансированием систем здравоохранения во всех развитых странах. ПЭТ применяется, в основном, при проведении научно-исследовательских или фармакологических работ в области кардиологии, причем с меньшей эффек­тивностью, чем, например, в неврологии.
ПЭТ можно проводить в тех случаях, когда необ­ходимо точно оценить выраженность ишемии ми­окарда во время пробы с физической нагрузкой, например - для количественной оценки эффектив­ности антиангинальных средств при проведении контролируемых клинических исследований. Роль ПЭТ при оценке размеров очага некроза ми­окарда остается невыясненной, но это продолжи­тельное и сложное исследование вряд ли можно будет проводить в условиях отделения неотлож­ной помощи. С этой точки зрения, более перспек­тивным является ОЭКТ: соответствующее вещест­во, например меченное ""Те, можно вводить боль­ному в острую фазу инфаркта миокарда, а также

до или после медикаментозного лечения, направ­ленного на уменьшение размера зоны инфаркта. Таким образом, несмотря на ряд интересных экс­периментальных данных, опыта по использова­нию ПЭТ в научных и фармакологических рабо­тах в области кардиологии пока накоплено недо­статочно.
Другие перспективы
Радиоизотопные методы исследований можно с успехом использовать не только в неврологии или кардиологии. Недавно разработана модификация ПЭТ, позволяющая проводить томографическое исследование всего тела больного, которая несом­ненно станет эффективным диагностическим ме­тодом в онкологии. При наличии соответствую­щего меченого соединения этот метод позволит выявлять новообразования любой локализации. Кроме того, ПЭТ можно использовать для оценки эффективности химиотерапии первичных опухо­лей или их метастазов:
• для визуализации и количественной характе­ристики связывания препаратов с опухолевы­ми клетками;
• для оценки длительности и механизма дейст­вия препаратов, а также их влияния на крово­снабжение опухоли;
• для оценки фармакокинетических свойств пре­паратов и разработки новых схем химиотера­пии.
Перспективы использования радиоизотопных ме­тодов в онкологии не иллюзорны, напротив, они основаны на двух общеизвестных фактах:
• ведутся интенсивные исследования по разра­ботке и синтезу новых более специфичных ме­ченых соединений, например, для диагности­ки рака прямой кишки уже используют имму-носцинтиграфию, а в недалеком будущем ана­логичные методы будут применять при диагно­стике меланомы и рака легкого;—»
• методы ОЭКТ и ПЭТ постоянно совершенству­ют, делая их более чувствительными, инфор­мативными и доступными для использования при разработке и оценке эффективности новых лекарственных средств.

ЛИТЕРАТУРА
1. Barrio JR, Huang SC, Phelps ME. In vivo assessment of neu-rotransmitter biochemistry in humans. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1988; 28: 213-230.
2. Brucke T, Wenger S, Podreka I, Assenbaum S. Dopamine recep­tor classification, neuroanatomical distribution and in vivo imag­ing. Wien Klin Wochenschr. 1991; 103 (21): 639-646.
3. Farde L, Hall H, Ehrin E, Sedvall 0. Quantitative analysis of D2 dopamine receptor binding in the living human brain by PET. Science. 1986; 231: 258-261.
4. Frost JJ. Receptor imaging by positron emission tomography and single photon emission computed tomography. Invest Kadiol. 1992; 27 (suppi 2): 54-58.
5. Jones АКР, Luthra SK, Pike VW, Herold S, Brady F. New labelled ligands for in vivo studies of opioid physiology. Lancet. 1985; 8456: 665-666.
6. Maziere B, Mazifere M. Where have we got with neuroreceptor imaging of the human brain? Eur J Nucl Med. 1990; 16: 817-835.

7. Sedvall G, Farde L, Nyback H, et al. Recent advances in psy­chiatric brain imaging. Acta Radial Suppl. 1990; 374: 113-115.
8. Sevdvall G. PET imaging of dopamine receptors in human basal ganglia: relevance to mental illness. Trends Neurossci. 1990; 13:
302-308.
9. Shinotoh H, Yamasaki T, Inoue 0, et al. Visualization of spe­cific binding sites of benzodiazepine in human brain. "J Nucl Med. 1986; 27: 1593-1599.
10. Stocklin G. Tracers for metabolic imaging of brain and heart radiochemistry and radiopharmacology. Eur J Nucl Med. 1992;
19: 527-551.
11. Syrota A, Jehenson P. Complementarity of magnetic reso­nance spectroscopy, positron emission tomography and single pho­ton emission tomography for the in vivo investigation of human cardiac metabolism and neurotransmission. EurJNuclMed. 1991; 18: 897-923.

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р. Tellier

Bruce S. McEWEN, PhD, Laboratory of Neuroendocrinology The Rockefeller University 1230 York Avenue NEW YORK, NY 10021
Стероидные гормоны коры надпочечников, гиппокамп и миндалевидное тело:связь с тревожностью и депрессией
В ответ на стрессовое воздействие в организме человека развивается специфическая фи­зиологическая реакция, при которой акти­вируется ряд вегетативных и нейроэндокринных центров. Эта способность выработалась у высших позвоночных в ходе эволюции и первоначально представляла собой обычную защитную реакцию на опасность (реакции типа "борьбы или бегства" могут проявляться как при встрече с особью дру­гого вида, так и в пределах одного вида, напри­мер, при борьбе за площадь обитания, источники пищи и пр.). Вся проблема в том, что при воздей­ствии стрессовых факторов у человека не развива­ется типичной защитной реакции "борьбы или бегства". У человека психические и нейроэндок-ринные ответы на стресс имеют мало общего с аг­рессивным нападением или бегством, типичным для животных, и в большинстве случаев приводят к патологическим изменениям в организме, включая гастроинтестинальные нарушения, по­вышение риска развития сердечно-сосудистых за­болеваний, тревожных и депрессивных состояний (Chrousos and Gold, 1992; Weiner, 1992). Важную роль в возникновении чувства тревоги и выработ­ке навыков поведения при опасности играют стру­ктуры лимбической системы - в первую очередь, гиппокамп и миндалевидное тело. Кроме того, эти центры регулируют вегетативные и нейроэндок-ринные реакции, развивающиеся под действием стрессовых факторов. Характерным признаком тревожного или депрессивного состояния являет­ся увеличение содержания стероидных (глюко-кортикоидных) гормонов коры надпочечников в плазме крови. Эта статья будет посвящена нерв­ным механизмам регуляции синтеза и секреции глюкокортикоидов, а также эффектам, которые оказывают эти гормоны на структуры головного мозга и ткани организма. В гиппокампе и минда­левидном теле находятся специфические рецепто­ры глюкокортикоидных гормонов^» играющие важную роль в механизмах обратной связи. Нали­чие такой обратной связи необходимо для инте­грации отдельных компонентов нервной и эндок­ринной систем, участвующих в проведении отри­цательного стимула и выработке соответствую­щих поведенческих навыков. Основное внимание будет уделено ингибирующему действию глюко­кортикоидов, которое они оказывают в соответст­вии с принципом обратной связи на различные системы организма во время стресса. Кроме того, будут представлены данные о возможных местах действия антидепрессантов, а также новые сведе­ния об анксиолитических и антидепрессивных эффектах этих препаратов.
Роль гиппокампа и миндалевидного тела в развитии тревожных состояний
Развитие тревоги в ответ на безусловный или ус­ловный раздражитель контролируется централь­ным ядром миндалевидного тела (Davis, 1992). Это ядро связано с другими высшими центрами голов­ного мозга, регулирующими вегетативные функ­ции, дыхание, работу сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, мимику, нейроэн-докринные функции, секрецию глюкокортикоид­ных гормонов. Согласованная работа этих .центров и определяет в итоге характер социального поведе­ния человека, возникновение у него чувства трево­ги, беспокойства или сильнейшей напряженности. При поражении миндалевидного тела чувство тре­воги в ответ на условный раздражитель не разви­вается, но сохраняются ранее выработанные реак­ции избегания (Davis, 1992; Phillips and LeDoux, 1992). Если поражение миндалевидного тела в це-

Стероидные гормоны коры надпочечников, гиппокамп и миндалевидное тело — В. С. ffcEwen

Рисунок 1. Схема "контррегуляции" (ингибирования) первичных стрессовых нейрохимических реакций под действием глюкокортикоидных гормонов. КРФ: кортикотропин-релизинг фактор. (+) активация системы во время стресса, (—) ингибирование этой системы под действием глюкокортикоидов (по крайней мере, в некоторых участках головного мозга). Перепечатано с разрешения McEwen et al, 1992.
лом изменяет реакцию на условный раздражитель, то нарушения в гиппокампе сопровождаются утра­той способности интегрировать информацию от различных органов чувств, при сохранении адек­ватной реакции на отдельный опасный или болез­ненный фактор (Phillips and LeDoux, 1992). Други­ми словами, гиппокамп играет важную роль в вос­приятии и анализе изменений в окружающем про­странстве и времени (Eichenbaum, Otto, 1992), но имеет меньшее значение при развитии чувства тре­воги в ответ на отдельный раздражитель.
Роль миндалевидного тела и гиппокампа при увеличении секреции глюкокортикоидных гормонов во время стресса
В целом, гиппокамп оказывает ингибирующее влияние на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Jacobson and Sapolsky, 1991). Миндалевидное тело, напротив, участвует в активации этой системы в ответ на различные стрессовые факторы (изоляцию, физическое огра­ничение, условные раздражители) (Van de Кат et al, 1991; Roozendaal et al, 1992). Центральное яд­ро миндалевидного тела прямо связано с паравен-трикулярными ядрами в передней части гипотала­муса, нейроны которых содержат кортикотропин-релизинг фактор, вазопрессин и окситоцин, сти­мулирующие выброс АКТГ (Gray et al, 1989). Кро­ме того, существуют проводящие пути, связываю­щие миндалевидное тело с ядром терминальной полоски (Sun et al, 1991). Гиппокамп оказывает влияние на паравентрикулярные ядра и, следова­тельно, на активность гипоталамо-гипофизарной системы (Cullinan et al, 1991) через корково-гипо-таламические пути, идущие от пресубикулярной области (Silver-man et al, 1981; Herman et al, 1989), а также через проекционные проводящие пути к ядру терминальной полоски. Таким образом, как гиппокамп, так и миндалевидное тело способны регулировать активность паравентрикулярных ядер гипоталамуса, причем некоторые из этих эф­фектов проводятся независимо, а другие отделя­ются на уровне ядра терминальной полоски.
Ингибирующее действие глюкокортикоидных гормонов на различные структуры головного мозга и системы организма
В регуляции активности гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы важную роль игра­ют циркадные ритмы, колебания времени приема пищи и различные стрессовые факторы (McEwen et al, 1992). Глюкокортикоидные гормоны моде­лируют активность нервной системы в соответст­вии с суточным ритмом, в зависимости от време­ни приема пищи, а также во время или сразу по­сле стрессовых событий (McEwen et al, 1992). Эти гормоны координируют нервные и метаболиче­ские процессы при циклически изменяющихся внешних условиях, в которых оказываются жи­вотные: смена дня и ночи (суточные ритмы) или регулярные интервалы между кормлением и пр. Роль глюкокортикоидов после стресса лучше все­го описывается термином "контррегулирование", который означает подавление различных нейро-эндокринных систем, активирующихся во время стрессового воздействия (Рисунок 1). Такое "кон­тррегулирование" или ингибирование направлено на сохранение контроля над нейроэндокринными системами организма в условиях повторяющего­ся стресса.
Выраженный, длительный или часто повторяю­щийся стресс может привести к тому, что актив­ность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы всегда будет превышать некоторый ис­ходный уровень. Содержание глюкокортикоидов в плазме крови, в свою очередь, определяет функциональную активность многих других сис­тем организма. Например, увеличение концент­рации глюкокортикоидов способствует -выбросу глюкозы и компенсаторному повышению "содер­жания инсулина в крови. С другой стороны, на фоне высоких концентраций глюкокортикоидов и инсулина усиливается процесс отложения жи­ра в организме и повышается риск развития ате­росклероза (Brindley and Holland, 1989).
Часто повторяющееся стрессовое воздействие не"-гативно влияет на функциональную активность структур головного мозга. У крыс, подвергавших­ся в течение нескольких недель иммобилизацион-ному стрессу, наблюдается атрофия дендритов пи­рамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа. При более выраженном стрессе (плавание в холодной воде, переуплотнение и пр.) у крыс, тупайя или мартышек-верветок отмечают гибель нейронов в поле САЗ гиппокампа (Watanabe et al, 1992a,b,c;
Uno et al, 1989; 1991; Mizoguchi et al, 1992). Недавно мы начали исследовать механизм атро­фии нейронов в этом поле гиппокампа и выясни-

Рисунок 2. Влияние фенитоина на атрофию апикальных дендритов пирамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа, вызванную длительным стрессом. После иммобилизационного стресса, которому животных подвергали ежедневно в течение 21 дня, достоверно уменьшилась средняя длина дендритов (А) и число точек ветвления (Б). Однако эти изменения отсутствовали, если перед каждым стрессовым воздействием животным вводили фенитоин в дозе 40 мг/кг. * Р<0,05. Перепечатано с разрешения Watanabe et al, 1992b.

Рисунок 3. Влияние тианептина на атрофию fc«, апикальных дендритов пирамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа, вызванную длительным стрессом. После иммобилизационного стресса, которому животных подвергали ежедневно в течение 21 дня, достоверно уменьшилось число точек ветвления (А) и средняя длина дендритов (Б). Однако эти изменения отсутствовали, если перед каждым стрессовым воздействием животным вводили тианептин в дозе 18 мг/кг. * Р<0,05. Перепечатано с разрешения Watanabe et al, 1992с.

ли, что предотвратить разрушение клеток позво­ляют такие препараты, как фенитоин (ингибитор высвобождения возбуждающих аминокислот) (Рисунок 2) и тианептин (антидепрессант, усили­вающий обратный захват серотонина) (Рисунок 3;
Watanabe et al, 1992b, с). В гиппокампе и миндалевидном теле обнаружены специфические внутриклеточные рецепторы глю-кокортикоидов. После связывания с рецепторами глюкокортикоидные гормоны способны регулиро­вать экспрессию определенных генов, что приво­дит к цитоморфологическим и нейрохимическим изменениям в нейронах (McEwen et al, 1992). В нейронах гиппокампа выявлено два типа рецеп­торов стероидных гормонов (тип I и тип II), и не' сомненно, что аналогичные рецепторы существу­ют в клетках миндалевидного тела. Специфиче­ский рецепторный аппарат глюкокортикоидов образует двухуровневую систему распознавания, которая обеспечивает регулирование ряда физио­логических реакций, как при суточном колеба­нии ритма, так и в момент стрессовых воздейст­вий. Функции рецепторов I и II типа различны.
Например, в гиппокампе рецепторы I типа опо-средуют стабилизирующее действие глюкокорти­коидов: связывание гормонов с этим типом ре­цепторов приводил к подавлению роста и гибели нейронов (после адреналэктомии - удаления над­почечников - процессы гибели и роста нейронов ускоряются). Связывание глюкокортикоидов с рецепторами II типа, напротив, ведет к повреж­дению и гибели пирамидных нейронов гиппокам­па (McEwen et al, 1992).
Рецепторы II типа обнаружены в некоторых ней­ронах центрального ядра миндалевидного тела. Эти нейроны содержат кортикотропин-релизинг фактор, мет-энкефалин, нейротензин и соматоста-тин (Honkaniemi et al, 1992), однако способны ли глюкокортикоиды регулировать экспрессию дан­ных пептидов, остается пока не выясненным. Ра­бот, посвященных действию глюкокортикоидных гормонов на нейроны миндалевидного тела, в на­стоящее время опубликовано мало. В будущих ис­следованиях предстоит выяснить, как влияют глюкокортикоидные гормоны на нейрохимиче­ские и морфологические процессы в этих клетках. Можно предположить, что в ответ на стресс в миндалевидном теле и гиппокампе развиваются во многом схожие нейрохимические реакции.
Заключение: возможная роль миндалевидного тела и гиппокампа в развитии депрессивных расстройств и механизмах действия антидепрессантов
Стабилизация нервной системы при "контррегу-ляторном" (ингибирующем) действии глюкокор-тикоидов (Рисунок 1) обусловлена, по-видимому, анксиолитическими и антидепрессивными эффек­тами этих гормонов (McEwen et al, 1992). Разви­тие депрессии сопровождается нарушениями сба­лансированной работы многих нейрохимических систем, когда глюкокортикоиды уже неспособны поддерживать их функционирование в пределах нормы. Способы лечения больных с депрессией хорошо известны: электросудорожная терапия, назначение трициклических антидепрессантов или препаратов других фармакологических клас­сов, таких как флуоксетин или имипрамин, кото­рые ингибируют обратный захват серотонина, или тианептин, стимулирующий захват серотони-^ на пресинаптическими окончаниями.
Однако на какие участки и структуры головного мозга влияют эти препараты? Механизм дейст­вия этих антидепрессантов различен, и маловеро­ятно, что они влияют на одни и те же структур­ные участки или метаболические пути. Эффек­тивность различных терапевтических подходов и множественные нарушения ряда нейрохимиче­ских систем (Рисунок 1) свидетельствуют о поли­этиологическом характере депрессии. С другой стороны, полагают, что при наследственной мо­нополярной депрессии первичные нарушения на­блюдаются именно в нейронах миндалевидного тела (Drevets et al, 1992). Ряд авторов указывает, что нейроны миндалевидного тела являются наи­более вероятным местом действия антидепрессив­ных препаратов (Duncan et al, 1986; Ordway et al, 1991). Действие антидепрессантов на гиппокамп изучено недостаточно, более того не ясно, какую роль играет эта структура лимбической системы в развитии симптомов депрессии и тревожности. Гиппокамп участвует в процессах обучения и вос­приятия отрицательных стимулов в тех случаях, когда необходимо интегрировать информацию, поступающую от различных органов чувств (Phillips and LeDoux, 1992). Однако именно при депрессивных и тревожных состояниях негатив­ные связи и отрицательные стимулы могут быть столь сложны и многообразны, что для их инте­грации и восприятия необходимо участие гиппо­кампа. В этом случае гиппокамп может оказать­ся именной той структурой, на которую будет на­правлено действие антидепрессантов разных классов и групп, в том числе - глюкокортикоид-ных гормонов. Более того, эффекты, которые оказывают на гиппокамп стрессовые факторы, глюкокортикоиды и антидепрессанты, свидетель­ствуют о том, что эта структура, несомненно, во­влечена в патогенез психических расстройств, причем роль гиппокампа не ограничивается толь­ко интеграцией процессов обучения или воспри­ятием сложных негативных связей и отрицатель­ных раздражителей.

ЛИТЕРАТОРА
1. Brindley D, Rolland Y. Possible connections between stress, diabetes, obesity, hypertension and altered lipoprotein metabolism that may result in atherosclerosis. Clin Set. 1989; 77: 453-461.
2. Chrousos G, Gofti P. The concepts of Stress and Stress System Disorders: Overview of Physical and Behavioral Homeostasis. JAMA. 1992; 267: 1244-1252.
3. Cullinan WE, Herman JP, Watson S3. Morphological evidence for hippocampal interaction with the hypothalamic paraventricu-lar nucleus. Abstr Soc Neurosci. 1991; 17: №395.2.
4. Davis M. The role of the amygdala in fear and anxiety. Ann Rev Neurosci. 1992; 15: 353-375.
5. Drevets WC, Videen TO, Price JL, Peskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. A functional anatomical study of unipolar depres­sion. J Neurosci. 1992; 12: 3628-3641.
6. Ducan GE, Breese GR, Criswell H, Stumpf WE, Mueller RA, Covey JB. Effects of antidepressant drugs injected into the amyg­dala on behavioral responses of rats in the forced swim test. J Pharmacol Exp Ther. 1986; 238: 758-762.
7. Eichenbaum H, Otto Т. The hippocampus - what does it do? Behav Neural Biol. 1992; 57: 2-36.
8. Gray TS, Carney ME, Magnussson DJ. Direct projections from the central amygdaloid nucleus to the hypothalamic paraventricu-lar nucleus: possible role in stress-induced adrenocorticotrophin release. Neuroendocrinology. 1989; 50: 433-446.
9. Honkaniemi J, Pelto-Huikko M, Rechart L, et al. Colocalization of peptide and glucocorticoid receptor immunoreactivities in rat central amygdaloid nucleus. Neuroendocrinology. 1992; 55: 451-459.
10. Herman JP, Schafer M, Young E, et al. Evidence for hip­pocampal regulation of neuroendocrine neurons of hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. J Neurosci. 1989; 9: 3072-3082.
11. Jacobson L, Sapolsky R. The role of the hippocampus in feed­back regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Endocr Rev. 1991; 12: 118-134.
12. McEwen BS, Angulo J, Cameron H, et al. Paradoxical effects of adrenal steroids on the brain: protection Versus degeneration. Biol Psychiatry. 1992; 31: 177-199.
13. Mizoguchi К, Kunishita Т, Chui DH, Tabira Т. Stress induces neuronal death in the hippocampus of castrated rats. Neurosci Lett. 1992; 138: 157-160.

14. Ordway GA, Gambarana С, Tejani-Butt SM, Areso P, Hauptmann M, Frazer A. Preferential reductfcn of binding of 125!-iodopindolol to beta-1-adrenoceptors in the amygdala of rat after antidepressant treatments. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 257:
681-690.
15. Phillips RG, LeDoux JE. Differential contribution of amyg­dala and hippocampus to cued and contextual fear conditioning. Behav Neurosci. 1992; 2: 274-285.
16. Roozendaal В, Koolhaas JM, Bohus В. Central amygdaloid involvement in neuroendocrine correlates of conditioned stress responses. J Neuroendocrinol. 1992; 4: 483-489.
17. Silverman AJ, Hoffman DL, Zimmerman EA. The descending afferent connections of the paraventricular nucleus of the hypo-thalamus (PVN). Brain Res Bull. 1981; 6: 47-61.
18. Sun N, Roberts L, Cassell MD. Rat central amygda;oid nucle­us projections to the bed nucleus of the stria terminalis. Brain Res Bull. 1991; 27: 651-662.
19. Uno H, Ross Т, Else J, Suleman M, Sapolsky RM. Hippocampal damage associated with prolonged and fatal stress in primates. J Neurosci. 1989; 9: 1705-1711.
20. Uno H, Flugge G, Thieme C, Johren 0, Fuchs E: Degeneration of the hippocampal pyramidal neurons in the socially stressed tree shrew. Abstr Soc Neurosci. 1991; 17: № 52.50.
21. Van de Kar LD, Piechowski RA, Rittenhouse PA, Gray TS. Amygdaloid lesions: disserential effect on conditioned stress and immobilization-induced increases in corticosterone and renin secretion. Neuroendocrinology. 1991; 54: 89-95.
22. Watanabe Y, Gould E, McEwen BS. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Res. 1992a; 588: 341-345.
23. Watanabe Y, Gould E, Cameron H, Daniels D, McEwen BS. Phenytoin prevents stress- and corticosterone-induced atrophy of CA3 pyramidal neurons. Hippocampus. 1992b; 2: 431-436.
24. Watanabe Y, Gould E, Daniels D, Cameron H; McEwen BS. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacol. 1992с; 222: 157-162.
25. Weiner H. Perturbing the Organism: The Biology of Stressful Experience. Unversity of Chicago Press: Chicago; 1992: 357pp.